th1 en Th2 celdifferentiatie
naïeve CD4+ T-cellen worden geactiveerd door herkenning van een peptide antigeen-klasse II majorhistocompatibility complex (MHC-klasse II) gepresenteerd onantigen-presenterende cellen (Apc ‘ s) via interactie met de T-celreceptor(TCR alfa/bèta). Na activering, CD4+ T cellen beginnen te divide en / of leiden tot een kloon van effectorcellen, elk specifiek voor het zelfde antigen-klasse II MHC complex., Deze effector CD4 + T cellen kunnen worden verdeeld in drie maintypes, T helper type-1 (Th1), TH type-2 (Th2), en th type-17 (Th17), met distinctcytokine-secretie fenotypes. Th1-cellen scheiden voornamelijk Interferon-gamma (IFN-gamma) af, waardoor deze cellen bijzonder effectief kunnen zijn bij de bescherming tegen virussen en bacteriën.IFN-gamma activeert macrophages, verbeterend hun capaciteit tophagocytose en vernietigt microben. Th2-cellen produceren voornamelijk interleukine 4( IL-4), IL-5, andIL-13, die de productie van antilichamen en doelparasitaire organismen op-reguleren., IL-4 andil-13 induceert B-cel die naar ige-productie overschakelt, waarbij sil-5 de belangrijkste eosinophil-activerende cytokine is, die allergische reactie bemiddelt. In brede termen bemiddelen Th1-cellen een cellulaire immuunrespons en versterken Th2-cellen een humorale immuunrespons .
tot voor kort werden Th1-en Th2-celsubverzamelingen beschouwd als de enige typen CD4+ – effectorresponsen. Studies in de afgelopen jaren hebben een nieuwe subset bekend asTh17 cellen ontdekt., Deze cellen produceren bij voorkeur IL-17, IL-17F, en IL-22 als hun kenmerkende cytokines en spelen een integrale rol in weefselontsteking en activering vanneutrofielen .
Direct contact van Apc ‘ s met T-cellen is de eerste stap in th-celdifferentiatie.Pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen worden herkend door APC ’s (macrofagen en dendritische cellen), die antigene componenten (antigeen) bevatten die gebonden zijn aan MHC klasse II. Apc’ s vormen de T-celrespons in overeenstemming met de aard van de binnenvallende pathogeen., Pathogenen expresspathogeen-geassocieerde moleculaire patronen die APC ‘ s direct activeren door afbinding van patternerkenning receptoren. De gemeenschappelijkste receptoren betrokken bij patroonherkenning zijn de Toll-like receptoren (TLRs), die tussen verschillende types vanpathogenen onderscheiden . TLR-signalering leidt tot de activering van de nucleaire factor van kappa-B (NF-kB), de belangrijkste transcriptiefactor betrokken incytokineproductie .
naast TCR alfa / beta, zijn ook een hele reeks cel-oppervlakte receptoren door hun liganden betrokken bij APC’ s, die het Thdifferentiatieprogramma reguleren., CD4 doet dienst als cellulaire adhesionmolecule die MHC klasse II bindt en de interactie van cellen van T en APCs stabiliseert,. CD28 is de opmerkelijkste costimulatory receptor op T cells.It bindt CD80 en CD86 onactivated Apc ‘ s . Het TCR alpha /beta / CD3 complex biedt een eerste signaal voor T cel activering, en CD28 verstrekt de tweede. Beide signalen worden vereist voor de productie van interleukine 2 (IL-2) en T-celproliferatie.CD40 ligand (CD40L), dat door geactiveerde Tcells wordt uitgedrukt, bindt aan CD40 op APC ‘ s. Deze interactie is cruciaal voor T-cel-gemedieerde immuunrespons .,
IL-12 wordt beschouwd als de belangrijkste cytokine-drijvende th1cell-differentiatie. IL-12 wordt geproduceerd hoofdzakelijk doormacrophages en dendritische cellen, maar ook door monocytes, neutrofielen, en de cellen van B reageren op verschillende ziekteverwekkers. IL-12 induceert IFN-gamma productie in natural killer (NK) cellen, Apc ‘ s en T cellen, een effect dat synergetisch wordt versterkt door de ongerelateerde cytokineIL-18. IFN-gamma wordt ook geproduceerd door APCs als resultaat van de TLR signalerende weg in reactie op bacteriën envirussen , .,
IL-12 bindt aan de IL-12receptor, die bestaat uit twee subeenheden, IL-12R bèta 1 en IL-12R bèta 2 (IL-12RB2). IL-12 receptor activeert de Janus kinases (Tyk2 enjak2) en de transcriptiefactor signaaltransducer en activator van transcriptie 4 (STAT4), die de expressie van IFN-gamma en IL-12RB2gene up-reguleert .IFN-gamma-gehechtheid aan IFN-gammareceptor leidt tot de JAK1 – enjak2-gemedieerde activering van de transcriptiefactorstat1 die vervolgens expressie van de andere transcriptiefactor, T-box 21 (t-bet), induceert.,T-bet verhoogt de expressionof IFN-gamma andIL-12RB2, die versterktil-12 en IFN-gamma signaalwegen , , .
gedifferentieerde Th-cellen onderdrukken de ontwikkeling van hun tegengestelde celsubverzameling. Ze remmen bijvoorbeeld de expressie van de tegengestelde cytokinegenen . In Th1cellen wordt de runt-gerelateerde transcriptiefactor 3 (RUNX3) verminderd op een t-bet-afhankelijke manier, en zowel transcriptiefactoren T-bet als Runx3 regelen de maximale productie van IFN-gamma en het tot zwijgen brengen van het gen dat codeert voor IL-4, Het belangrijkste cytokine dat nodig is voor th2cell-differentiatie ., GATA-3, de keytranscription factor van th2 celdifferentiatie, remt significant expressie vanifn-gamma, de belangrijkste cytokine geproduceerd door th1 cellen,.
- Kaiko GE, Horvat JC, Beagley KW, Hansbro PM
Immunological decision-making: how does the immune system decide to mount a helper T-cell response?Immunology 2008 Mar; 123 (3): 326-38 - Ghilardi N, Ouyang W
Targeting the development and effector functions of TH17 cells.,Seminars in immunology 2007 Dec;19(6):383-93 - Takeuchi O, Akira S
Toll-like receptoren; their physiological role and signal transduction system.International immunopharmacology 2001 Apr;1 (4): 625-35 - Rusnak F, Mertz P
calcineurine: form and function.2000 Oct; 80 (4):1483-521 - Lin J, Weiss A
T cell receptor Signal.Journal of cell science 2001 Jan;114(Pt 2):243-4 - Bromley SK, Burack WR, Johnson KG, Somersalo K, Sims TN, Sumen C, Davis MM, Shaw AS, Allen PM, Dustin ML
The immunological synapse.,Annual review of immunology 2001; 19: 375-96 - Nel AE
T-cell activation through the antigen receptor. Deel 1: signalerende componenten, signalerende wegen, en signaalintegratie bij de synaps van de T-celantigereceptor.The Journal of allergy and clinical immunology 2002 May;109 (5):758-70 - Leitenberg D, Boutin Y, Constant s, Bottomly K
CD4 regulation of TCR signaling and T cell differentiation following stimulation with peptides of different affinities for the TCR.Journal of immunology (Baltimore, Md., : 1950) 1998 Aug 1;161(3):1194-203 - Krummel MF, Sjaastad MD, Wülfing C, Davis MM
differentiële clustering van CD4 en CD3zeta tijdens T-celherkenning.Wetenschap (New York, N. Y.) 2000 Aug 25;289(5483):1349-52 - Lanier LL, O ‘ Fallon S, Somoza C, Phillips JH, Linsley PS, Okumura K, Ito D, Azuma m
CD80 (B7) en CD86 (B70) bieden vergelijkbare costimulerende signalen voor t-celproliferatie, cytokineproductie en generatie van CTL.Journal of immunology (Baltimore, Md., : 1950) 1995 Jan 1;154(1):97-105 - Dong C, Flavell RA
cell fate decision: T-helper 1 en 2 subgroepen in immuunresponsen.Onderzoek naar artritis 2000;2(3):179-188 - Agnello D, Lankford CS, Bream J, Morinobu A, Gadina M, O ‘ Shea JJ, Frucht DM
Cytokines en transcriptiefactoren die T helper celdifferentiatie reguleren: nieuwe spelers en nieuwe inzichten.Journal of clinical immunology 2003 May; 23 (3):147-61 - Rautajoki KJ, Kylaniemi MK, Raghav SK, Rao K, Lahesmaa R
An insight into molecular mechanisms of human T helper cell differentiation.,Annalen van de geneeskunde 2008;40(5):322-35 Watford WT, Hissong BD, Bream JH, Kanno Y, Muul L, O ‘ Shea JJ
Signaling by IL-12 and IL-23 and the immunoregulatory roles of STAT4.Immunological reviews 2004 Dec; 202: 139-56 - Afkarian M, Sedy JR, Yang J, Jacobson NG, Cereb N, Yang SY, Murphy TL, Murphy KM
T-bet is a STAT1-induced regulator of IL-12R expression in naïeve CD4+ T cells.,Nature immunology 2002 Jun;3 (6): 549-57 - Djuretic IM, Levanon D, Negreanu V, Groner Y, Rao A, Ansel KM
transcriptiefactoren t-bet en Runx3 werken samen om Ifng te activeren en il4 stil te leggen in T helper type 1 cellen.Nature immunology 2007 Feb;8 (2): 145-53 - Ferber IA, Lee HJ, Zonin F, Heath V, Mui a, Arai N, O ‘ Garra a
GATA-3 significant downregulates IFN-gamma production from developing Th1 cells in addition to inducing IL-4 and IL-5 levels.Klinische Immunologie (Orlando, Fla.) 1999 mei; 91(2): 134-44