OMIM Entry – % 277000 – MAYER-ROKITANSKY-KUSTER-HAUSER syndroom; MRKH

tekst

Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndroom (MRKH) wordt gekarakteriseerd door uterovaginale atresie bij een anders fenotypisch normaal vrouwtje met een normaal 46,XX karyotype. Anomalieën van de geslachtsorganen variëren van bovenste vaginale atresie tot totale mulleriaanse agenese met urinewegafwijkingen. Het heeft een incidentie van ongeveer 1 op de 5.000 pasgeboren meisjes (Cheroki et al., 2006).,

De afwijking van de seksuele ontwikkeling bij het MRKH-syndroom is dezelfde als die bij de MURCS association (601076), waarin ook cervicothoracale somietafwijkingen, unilaterale renale agenese en geleidende doofheid worden waargenomen. Mulleriaanse aplasie en hyperandrogenisme (158330) wordt veroorzaakt door mutatie in het wnt4-gen (603490). Familiaire gevallen van unilaterale of bilaterale renale agenese in combinatie met mulleriaanse anomalieën zijn ook gemeld (zie urogenitale adysplasie, 191830).,

De kenmerken van MRKH zijn, naast de congenitale afwezigheid van de vagina, normale vrouwelijke secundaire geslachtskenmerken, rudimentaire uterus in de vorm van bilaterale en niet-gekanaliseerde spierknoppen, normale buisjes en eierstokken en normale endocriene en cytogenetische evaluaties. Anger et al. (1966) rapporteerde 3 getroffen zusters. Phaneuf (1947) beschreef de misvorming bij 2 paar zusters van wie de moeder zussen waren. Bryan et al., (1949) vermeld dat in een van hun 100 gevallen een zus had aangeboren afwezigheid van de vagina en 2 had een zus met primaire amenorroe. Jones and Mermut (1972) concludeerden dat de meeste van de eerder gemelde gevallen, behalve die van Anger et al. (1966), waren gevallen van testiculaire feminisatie (300068). Ze meldden twee getroffen zusters. Karyotype was normaal., Las Casas dos Santos (1888) rapporteerde familiale gevallen en verwees naar een rapport van Squarey van 3 zusters die een moederlijke tante hadden zonder menstruatie en 3 andere steriele tantes; naar een rapport van Phillips van 2 zusters met aangeboren afwezigheid van de baarmoeder en vagina (zonder ondersteunende informatie) en naar een rapport van Hauff van een persoon zonder baarmoeder, buisjes of eierstokken, wiens zus 2 dochters had met dezelfde aandoening. De laatste is duidelijk testiculaire feminisering, omdat de auteur de gelegenheid had om naar de eierstokken te zoeken (Jones, 1972).,Wulfsberg en Grigbsy (1990) rapporteerden de Rokitansky-sequentie in samenhang met de facioauriculovertebrale sequentie (Goldenhar-syndroom; 164210) en vonden meldingen van 3 andere dergelijke gevallen (Rapin en Ruben, 1976; Willemsen, 1982; Winer-Muram et al., 1984).

Shokeir (1978) beschreef 18 niet-verwante vrouwen in de leeftijd van 15 tot 28 jaar met aplasie van de mulleriaanse ductderivaten. Hun klachten waren amenorroe en moeilijkheid of pijn op het proberen van geslachtsgemeenschap; afwezigheid van de vagina en het falen om de baarmoeder rectaal te palperen waren kenmerken in alle., Vrouwelijke seksuele identificatie, libido, en vrouwelijke secundaire geslachtskenmerken, evenals statuur, intellect, gehoor, en visie, waren normaal. Laparoscopie toonde afwezig baarmoeder, afwezig of rudimentaire buizen, en normale eierstokken. Van de achttien hadden er 14 familieleden getroffen. Het stamboompatroon kwam overeen met een vrouwelijke autosomaal dominante overerving. De aandoening werd overgedragen door normale mannen.

vanwege de observatie dat vrouwelijke ratten vertraagde vaginale opening vertoonden en het aantal eicellen verminderden bij de geboorte van moeders die gevoed werden met een hoog galactose dieet (Chen et al.,, 1981), Cramer et al. (1987) onderzocht bloed voor transferase in 4 Moeder-Dochter paren waarin de dochter mullerian aplasia had. In 2 van de Moeder-Dochter paren, vonden ze deficiëntie van transferase. Een daarvan was een Duarte heterozygote (zowel moeder als dochter); een zus had geen mulleriaanse aplasie, maar had een vroegtijdige menopauze. In het tweede paar, werd het Los Angeles type van transferase deficiëntie gevonden in heterozygote staat in de moeder en dochter. In dat geval was de moeder een zeer zware melkconsument. Zie galactosemie (230400).

Bau et al., (1994) rapporteerde het geval van een 32-jarige vrouw met de Rokitansky sequentie in verband met bilaterale femorale hypoplasie (proximale femorale focale deficiëntie). Ze had een korte vagina en door echografie afwezigheid van de baarmoeder met normale nieren.

Guerrier et al. (2006) besprak de klinische kenmerken van het MRKH syndroom en MURCS associatie fenotypen en besprak genetische hypothesen.

Morcel et al. (2007) beoordeeld de klinische kenmerken en het beheer van MRKH syndroom.

urogenitale Adysplasie

Buchta et al., (1973) beschreef een vrouw met unilaterale renale agenese die geboorte gaf aan 2 kinderen met dezelfde aandoening en een derde kind met bilaterale renale agenese. Een ander vrouwelijk familielid miste een linker nier en eileider en had een baarmoeder bicornis met een normale rechter eileider. De oudste van 2 dochters met unilaterale nieraplasie had primaire amenorroe als gevolg van vaginale atresie met afwezigheid van de eileiders en uterus (Opitz, 1987). Buchta et al. (1973) postuleerde een relatie tussen renale adysplasie en vaginale atresie, ook bekend als Mayer-Rokitansky-Kuster syndroom.,

Knudsen et al. (1979) meldde een 38-jarige man met unilaterale renale agenese en een ipsilaterale zaadblaascyste wiens zus embryologisch analoge misvormingen, Gartner duct cyste, bicornuated uterus, en renale agenese had.

Schimke en King (1980) waargenomen 3-generatie transmissie van renale agenese-dysgenese met uteriene anomalie. De proband werd gevonden op work-up, veroorzaakt door pre-huwelijkse onderzoek, om een didelphic baarmoeder met een blind einde linker vaginale zak, en afwezig linker nier., De vrouw beviel vervolgens van een prematuur vrouwelijk kind dat kort na de geboorte stierf aan longinsufficiëntie. Het kind had dolichocefalie, lage oren en misvormde neus. Autopsie toonde pulmonale hypoplasie en bijna totale renale agenese. De vagina, baarmoeder en eileiders waren normaal. De vader van de proband had unilaterale renale agenese. Schimke en King (1980) suggereerden dat ontwikkelingsstoornissen in de mesonefrische en paramesonefrische kanalen een gemeenschappelijke genetische basis kunnen hebben., Zij stelden de aanduiding ‘erfelijke urogenitale adysplasie’ voor voor de combinatie van anomalieën van het mulleriaanse kanaal met ontwikkelingsfouten van de urinewegen. Vaak is de samenloop van dergelijke gebreken slecht gedocumenteerd, schijnbaar vanwege de concentratie op de ene tot uitsluiting van de andere.

Battin et al. (1993) meldde een familie met unilaterale of bilaterale renale agenese in combinatie met mulleriaanse anomalieën, zoals vaginale atresie., De familie ondersteunde een autosomaal dominant patroon van overerving met onvolledige penetrantie en variabele expressiviteit in erfelijke renale adysplasie geassocieerd met mulleriaanse defecten.

Drummond et al. (2008) onderzocht 6 Braziliaanse 46,XX patiënten met het MRKH-defect, 2 van hen waren zussen. Alle patiënten hadden normale secundaire geslachtskenmerken, geen klinische tekenen van hyperandrogenisme en rudimentaire uterus en bovenste vaginale atresie op echografie in het bekken; 2 patiënten hadden ook unilaterale renale agenese, maar geen enkele had skeletafwijkingen of andere daarmee samenhangende misvormingen., Androgeenspiegels waren niet opvallend bij alle patiënten, behalve 1 patiënt, die een verhoogd basaal 17-hydroxyprogesteronniveau hadden; ACTH-gestimuleerde 17-hydroxyprogesteronniveaus bij die patiënt waren binnen normale grenzen, met uitzondering van congenitale bijnierhyperplasie.

bij 2 niet-verwante vrouwen met mullerian duct failure, Taneja et al. (1986) vond een identieke translocatie, t(12;14) (q14;q31)., De klinische kenmerken waren primaire amenorroe met normaal uiterlijk, lengte, gedrag en secundaire geslachtskenmerken, blinde-eindigende vagina, en, door echografie, afwezige eileiders en baarmoeder. Het vinden van de translocatie stelde voor dat een gen op chromosoom 12 of 14 kan worden betrokken.

Ogata et al. (2000) rapporteerde 10 Japanse patiënten met monosomie van chromosoom 10q26. Zes patiënten hadden urineafwijkingen zoals vesicoureterale reflux en hypoplastische nier, en 8 hadden genitale afwijkingen zoals micropenis, hypospadie, cryptorchidisme en hypoplastische schaamlippen majora., De microsatellietanalyse toonde aan dat hemizygositeit voor het gebied distal aan D10S186 door gevallen met urinaire anomalieën werd gedeeld, en dat het gebied distal aan D10S1248 gemeenschappelijk aan gevallen met genitale anomalieën was. Acht patiënten hadden 2 kopieën van de genen PAX2 (167409), GFRA1 (601496) en EMX2 (600035) op distale 10q. Miyamoto et al. (1997)defecten van urogenitale ontwikkeling bij muizen zonder Emx2.

Cheroki et al., (2006) meldde een 17-jarig Braziliaans meisje met een rudimentaire baarmoeder en vaginale agenese met normale secundaire geslachtskenmerken bij wie ze geïdentificeerd een 4-Mb deletie op chromosoom 22q11. Extra functies omvatten lichte tot matige leerstoornissen, kleine craniofaciale afwijkingen met een lang gezicht, prominente neus, kort Filtrum, en hoge gehemelte, milde dorso-lumbale scoliose, en lichte toename van de aortaboog. Ze had ook hypothyreoïdie secundair aan Hashimoto thyroïditis. Cheroki et al., (2006) merkte op dat de deletie van de patiënt loci omvatte die verantwoordelijk is voor het syndroom van DiGeorge (188400) en het syndroom van velocardiofaciaal (192430). Cheroki et al. (2008) verder in kaart gebracht de herschikking in deze patiënt, waaruit blijkt dat de deletie overspande 2,5 Mb maar werd onderbroken door een klein chromosoom segment met blijkbaar normale kopie nummer, die het tbx1 gen (602054). Bij de patiënt werd ook een agenese van de rechternier waargenomen.

Cheroki et al., (2008) uitgevoerd array CGH op 14 vrouwelijke patiënten met mullerian aplasia en extra functies, met inbegrip van afwijkingen van de urinewegen, hart-en skeletafwijkingen, gehoorstoornis, en mentale retardatie. Vier (29%) van de 14 patiënten, van wie er 1 eerder werd bestudeerd door Cheroki et al. (2006), werden gevonden om submicroscopische veranderingen van het kopieeraantal te hebben die chromosomen 1q21.1, 17q12 (zie 614527), 22q11.21, en Xq21.31 beïnvloeden. De veranderingen waren ook aanwezig bij de onaangetaste moeder van 1 patiënt, wat wijst op onvolledige penetrantie en/of variabele expressiviteit. Cheroki et al., (2008) merkte op dat deze bevindingen betrokkenheid van eerder onbekende chromosomale gebieden in mullerian aplasia suggereren, specifiek wijzend op LHX1 (601999) en KLHL4 (300348) als kandidaatgenen.

Bernardini et al. (2009) gemeld 2 vrouwelijke patiënten met MRKH syndroom die identieke de novo 1.5-Mb deleties op chromosoom 17q12 hadden. Een was een 20-jarige vrouw met licht dysmorfe gelaatstrekken die gepresenteerd voor evaluatie van primaire amenorroe en had volledige afwezigheid van de baarmoeder en vagina; bekken MRI toonde bilateraal normale eierstokken en nieren., De andere patiënt was een 15-jarig meisje dat bilaterale niercysten had die werden genoteerd op foetale echografie en op 5 – jarige leeftijd kleine, multicystische nieren had op echografie. Op 12-jarige leeftijd werd menarche gecompliceerd door hematocolpos als gevolg van agenese van de bovenste en middelste derde van de vagina, die operatief werd gecorrigeerd. Bij laparoscopie werden mulleriaanse misvormingen waargenomen, waaronder de rechter Eenhoorn, de rudimentaire linker Hoorn en de rechter hematosalpinx. De groei en de psychomotorische ontwikkeling waren bij beide patiënten normaal en beide hadden normale bloedglucosespiegels.,

Nik-Zainal et al. (2011) uitgevoerd array CGH op DNA-monsters van een cohort van 63 individuen met mullerian aplasia en vond dat 9 (14%) had kopie nummer varianten, waaronder 4 met microdeletion op 16p11.2, 4 met microdeletion op 17q12, en 1 met een microdeletion op distale 22q11.2. Microdeleties bij 16p11. 2 of 17q12 werden gevonden in 4 van de 38 gevallen (10,5%) met geïsoleerde mulleriaanse aplasie, en bij 16p11.2, 17q12 of 22q11.2 in 5 van de 25 gevallen (20%) met Syndrome mulleriaanse aplasie.

Timmreck et al., (2003) onderzocht de relatie tussen mutaties in het cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gen (CFTR; 602421) en aangeboren afwezigheid van de baarmoeder en vagina (CAUV). CFTR mutaties worden geassocieerd met congenitale bilaterale afwezigheid van de zaadleider (CBAVD; 277180). CBAVD wordt veroorzaakt door een verstoring in de vas deferens, een wolffian duct derivaat. Omdat de embryologische ontwikkeling van de mulleriaanse kanalen direct afhangt van de voorafgaande normale ontwikkeling van de wolffiaanse kanalen, kunnen dezelfde genproducten nodig zijn voor de normale embryologische ontwikkeling van beide ductale systemen., Timmreck et al. (2003) bestudeerde DNA-monsters van 25 patiënten met CAUV voor de aanwezigheid van 33 van de meest voorkomende CFTR-mutaties. Twee patiënten waren heterozygoot voor CFTR-mutaties. De ene was de w1282x mutatie (602421.0022) en de andere was de delF508 mutatie (602421.0001). De incidentie van de 33 CFTR mutaties gevonden in de patiënten met CAUV (8%) was tweemaal zo hoog als die gevonden in de algemene populatie (4%), maar veel minder dan de incidentie van CFTR mutaties bij mannen met CBAVD (80%). Timmreck et al., (2003) concludeerde dat het onwaarschijnlijk is dat CFTR-mutaties CAUV veroorzaken bij vrouwen, maar CAUV bij vrouwen kan dezelfde aandoening zijn als CAUVD bij mannen die geen CFTR-mutaties hebben.

Jacquinet et al. (2020) uitgevoerd gerichte sequencing van het GREB1L (617782) gen in 68 niet-verwante individuen met MRKH of uteriene misvormingen. In dit cohort werden zes varianten van onzekere significantie volgens ACMG-criteria geïdentificeerd, waaronder 5 missense-mutaties en 1 synonieme mutatie., Een van de missense mutaties (E93K) werd geïdentificeerd bij een individu (U120) met MRKH en een individu (U149) en een familie (familie 9) met recidiverende uteriene en niermisvormingen. Deze variant had een kleine allelfrequentie van 0,004939 in de Europese populatie in de gnomAD database. Jacquinet et al. (2020) concludeerde dat heterozygote GREB1L mutaties kunnen bijdragen aan MRKH, maar dat volledige penetrantie van de ziekte waarschijnlijk bijdragen van aanvullende genetische of omgevingsfactoren vereist.

Uitsluitingsstudies

Clement-Ziza et al., (2005) analyseerde het wnt4-gen maar identificeerde geen mutaties bij 19 patiënten met mulleriaanse aplasie uit 15 families, 11 van hen hadden symmetrische uterusafwijkingen die kenmerkend zijn voor RKH en 6 van hen hadden asymmetrische baarmoeder en nierafwijkingen; een volledige uteriene enquête was niet beschikbaar in 4 gevallen. Clement-Ziza et al. (2005) concludeerde dat WNT4 geen belangrijk ziekteveroorzakend gen is in MRKH-anomalie.

Cheroki et al. (2006) er is niet in geslaagd mutaties in het wnt4-gen te vinden bij 25 vrouwen met de MRKH-anomalie.

Biason-Lauber et al., (2007) vond geen mutaties in het gen WNT4 bij 5 patiënten met verschillende gradaties van mulleriaanse afwijkingen, van wie er 2 ook renale agenese en dysplasie hadden, en die allemaal negatief waren voor mutatie in het gen tcf2 (189907).

Philibert et al. (2008) vond geen mutaties in het gen WNT4 bij 27 adolescente meisjes met primaire amenorroe, XX karyotype en mulleriaanse ductafwijkingen, die negatief waren voor mutatie in het gen tcf2.

bij 6 Braziliaanse 46, XX patiënten met het MRKH-defect, Drummond et al. (2008) sequenced het gen WNT4 maar vond geen nucleotidevariatie in de coderende exonen.,

Bernardini et al. (2009) voerde een gerichte chromosoom 17 array CGH analyse in 20 opeenvolgende MRKH patiënten, maar ontdekte geen afwijkingen; directe sequencing van de kandidaat genen TCF2 en LHX1 (601999) onthulde geen pathogene mutaties.