Abstract
Achtergrond. Abdominoperineale resectie (APR) is in verband gebracht met een verminderde overleving bij patiënten met niet-metastatische rectale kanker. Het is onduidelijk of deze negatieve uitkomst is te wijten aan de chirurgische procedure zelf of is een gevolg van tumor-gerelateerde kenmerken. Studieontwerp. Patiënten werden geïdentificeerd uit de Surveillance -, Epidemiologie-en eindresultaten-database., De impact van APR in vergelijking met coloanale anastomose (CAA) op de overleving werd beoordeeld aan de hand van Cox-regressie en gelijkstelling van de neiging-score. Resultaat. Bij 36.488 patiënten met rectale kankerresectie daalde het APR-percentage van 31,8% in 1998 tot 19,2% in 2011, met een significante trendverandering in 2004 met 21,6% (). Om een potentiële tijdstrend-bias te minimaliseren, werd de overlevingsanalyse beperkt tot patiënten gediagnosticeerd na 2004. APR werd geassocieerd met een verhoogd risico op kankerspecifieke mortaliteit na niet-aangepaste analyse (HR = 1,61, 95% BI: 1,28–2,03, ) en multivariabele aanpassing (HR = 1,39, 95% BI: 1,10–1,76, )., Na optimale aanpassing van sterk bevooroordeelde patiëntkenmerken aan de hand van een matching van de neigingsscore, werd APR niet geïdentificeerd als een risicofactor voor kankerspecifieke mortaliteit (HR = 0,85, 95% BI: 0,56-1,29, ). Conclusie. De huidige analyse van de neigingsscore-aangepaste analyse levert bewijs dat slechtere oncologische resultaten bij patiënten die APR ondergaan in vergelijking met CAA worden veroorzaakt door verschillende patiëntkenmerken en niet door de chirurgische ingreep zelf.
1., Inleiding
Abdominoperineale resectie (APR) wordt lang beschouwd als de standaard van zorg voor curatieve behandeling van distale rectale kanker. De laatste tijd wordt dit dogma steeds meer in twijfel getrokken . Naast het feit dat APR het fortuin van de sluitspier definieert door een permanente colostomie te creëren, is het ook geassocieerd met een verminderde oncologische uitkomst en overleving in vergelijking met herstellende operaties , zelfs als uitgevoerd voor distale rectale kanker met coloanale anastomose (CAA) .,
besluitvorming voor sfincterbehoud versus sfincterresectie is gerelateerd aan tal van tumor – en patiëntgerelateerde kenmerken. Of een negatieve uitkomst te wijten is aan een of een combinatie van deze factoren of aan de chirurgische procedure van APR zelf is een kwestie van discussie . Een prominente factor is de afstand van een tumor tot de anale sluitspieren. Omdat een brede distale marge vroeger als van bijzonder belang werd beschouwd, konden tumoren minder dan 5 cm van de anale rand niet worden geopereerd behalve door APR., Omdat vervolgens werd aangetoond dat lokaal recidief en algehele overleving niet door een beperkte marge werden aangetast, werd de aanbevolen distale resectiemarge stapsgewijs verlaagd van 5 cm tot 1 cm en zelfs tot 0,5 cm in speciale gevallen van tumoren die werden verlaagd na neoadjuvante chemoradiotherapie . Bij patiënten met hogere tumorgraden wordt echter een bredere distale marge aanbevolen ., Andere factoren die kunnen leiden tot het uitvoeren van een JKP en niet een sluitspier-bewarende procedure zijn hoger T-Stadium, mannelijk geslacht met een nauw bekken , hogere leeftijd , en verminderde preoperatieve sluitspierfunctie om postoperatieve incontinentie te voorkomen .
in de literatuur zijn er tegenstrijdigheden over de impact van APR op oncologische uitkomst en overleving . Van Nota, Sommige van de factoren die APR verkiezen boven herstellende operaties (b. v., T-Stadium, leeftijd, en afstand tot de anale rand) zijn onafhankelijke risicofactoren voor slechte oncologische uitkomst na APR., Bovendien is het JKP de afgelopen twee decennia aanzienlijk gedaald . Vandaar, een vergelijking van APR versus CAA moet een dergelijke selectie en tijd-trend bias overwegen.
daarom was het doel van het huidige populatiegebaseerde onderzoek om eerst de optimale studieperiode te definiëren door middel van tijdstrendanalyse en vervolgens de vermeende impact van APR versus CAA op overleving te beoordelen in niet-aangepaste en multivariabele Cox proportionele hazard regressieanalyses., Ten slotte werd een statistisch optimale aanpassing voor onevenwichtigheden in de karakteristieken van de patiënt uitgevoerd door het matchen van de neigingsscore om de prognostische impact van APR verder uit te werken.
2. Materialen en methoden
2.1. Cohortdefinitie: Surveillance, Epidemiologie en eindresultaten
gegevens van het Surveillance, Epidemiologie, en eindresultaten (Seer) programma van het National Cancer Institute in de Verenigde Staten, die ongeveer 28% van de kankergevallen in de Verenigde Staten beslaan, waren de bron van de huidige populatie-gebaseerde analyse ., De SEER-gegevens werden verzameld en gerapporteerd met behulp van gegevensposten en-codes zoals gedocumenteerd door de North American Association of Central Cancer Registries (NAACCR) . Primaire kankerplaats en histologie werden gecodeerd volgens de criteria in de derde editie van de International Classification of Diseases for Oncology (ICD-o-3) . Patiënten met rectale kanker werden geïdentificeerd met de ICD-o-3 site code C20.9 en gedragscode 3 (NAACCR Items 522 en 523)., Patiënten gediagnosticeerd bij autopsie of alleen door overlijdensakte werden uitgesloten, evenals patiënten zonder histologisch bevestigde kanker (NAACCR Items 490 en 2180) en patiënten met het optreden van een andere maligniteit voorafgaand aan rectale kanker (NAACCR Item 380)., De analyse werd verder beperkt tot patiënten met adenocarcinoom geïdentificeerd door de ICD-o-3 histologie codes 8140, 8144, 8210, 8211, 8220, 8221, 8261, 8262, en 8263 (NAACCR Item 522), patiënten zonder verre metastasen (NAACCR Item 790 in 1998 tot 2003 en Item 3000 in 2004 tot 2011), en patiënten zonder intraoperatieve straling (NAACCR Item 1360). Voor trendanalyse werden patiënten met rectale kankerresectie opgenomen (NAACCR Item 1290, codes 30 tot 80)., Om de impact van APR op de prognose te analyseren, werd het cohort verder beperkt tot patiënten gediagnosticeerd tussen 2005 en 2011 en die ofwel APR ofwel rectale kankerresectie ondergingen met sfincterbehoud en CAA (NAACCR Item 1290, codes 50 en 40). Patiënten die rectale kankerresectie met colorectale anastomose ondergingen, werden niet opgenomen in de overlevingsanalyse omdat ze gemengd werden met patiënten die anterieure resectie ondergingen zonder volledige mesorectale excisie en patiënten die behandeld werden met de Hartmann-procedure (NAACCR Item 1290, code 30).
2.2., Statistische analyse
statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van R statistische software (https://www.r-project.org/). Een tweezijdige waarde < 0,05 werd statistisch significant geacht. Continue gegevens worden uitgedrukt als medianen (interkwartielafstand). Chi-kwadraat statistieken en Mann-Whitney tests werden gebruikt om verhoudingen en continue variabelen te vergelijken. In de regressieanalyse werden alle waarden berekend aan de hand van waarschijnlijkheidsratio-tests. Wald-type betrouwbaarheidsintervallen werden geschat.,
om de tijdstrend in het JKP-percentage te analyseren, werden logistische regressie-en Davis-tests toegepast om te testen op tijdstippen waarop een significante verandering in het JKP-percentage was opgetreden. Joinpoint regressieanalyse werd toegepast om het best passende punt te bepalen voor een verandering in de tijdstrend van het JKP-percentage. De trends in de twee door de joinpoint gedefinieerde segmenten werden gekenmerkt door de jaarlijkse procentuele verandering . Voor de gevoeligheidsanalyse werd de tijdstrend uiteindelijk bepaald door de löss-regressieanalyse .,
na vergelijking van patiënten met APR en CAA in beschrijvende analyse, werd APR beoordeeld als een prognostische factor voor algehele en kankerspecifieke overleving in Kaplan-Meier-analyse en in Cox-regressieanalyses met en zonder risicoaanpassing voor tumorstadium volgens het American Joint Committee on Cancer (AJCC, 6e editie) voor gerecupereerde regionale lymfeklieren, gradatie, jaar van diagnose, leeftijd, geslacht, etniciteit en burgerlijke staat (risicoset)., Het volledige model Cox regressie werd verder opgehelderd door een achterwaartse variabele selectieprocedure uit het volledige model op basis van Akaike ‘ s informatiecriterium. De proportionele hazard assumption werd getest door geschaalde Schoenfeld reststoffen en door inspectie van de hazard ratio (HR) percelen . Daarna werden voorspellers van het JKP in de risicoset beoordeeld in multivariabele logistieke regressie om de bias met betrekking tot het JKP te beoordelen. Bovendien werd een analyse van de tendensiteitsscore uitgevoerd als een superieure en meer verfijnde statistische methode om aan te passen voor alle potentiële baseline-verstorende variabelen in de risicoset ., Neigingsscore matching werd uitgevoerd als exacte matching. In deze procedure werd elke patiënt die APR onderging vergeleken met alle mogelijke patiënten die CAA ondergingen met exact dezelfde waarden op alle covariaten, waardoor subklassen werden gevormd zodat binnen elke subklasse beide groepen exact dezelfde covariabele waarden hadden na het toekennen van gewichten aan elk individu. Patiënten die APR ondergingen en die geen tegenhanger hadden onder de patiënten die CAA ondergingen en vice versa werden uitgesloten van deze analyse., Tot slot werd de algehele en kankerspecifieke overleving bij patiënten die APR ondergingen beoordeeld in een Cox-regressieanalyse met behulp van de gewichten verkregen door de matching neigenheidsscore analyse.
3. Resultaten
3.1. Trendanalyse
de trendanalyse was gebaseerd op 36.488 patiënten die resectie ondergingen van niet-metastatisch rectaal adenocarcinoom. Het JKP daalde aanzienlijk van 31,8% in 1998 tot 19,2% in 2011 (). Verder analyseren van deze trend (figuur 1), joinpoint regressieanalyse geïdentificeerd een opmerkelijke verandering in het JKP op het 4e kwartaal van 2004 ()., Het betrouwbaarheidsinterval van 95% voor deze breuk in de tijdstrend werd geschat tussen het vierde kwartaal van 2002 en het derde kwartaal van 2006. Er waren geen aanwijzingen voor bijkomende relevante veranderingen in de trend (). Vanaf het eerste kwartaal van 1998 tot het vierde kwartaal van 2004 daalde het waargenomen percentage van APR van 30,4% naar 21,6%, wat overeenkomt met een jaarlijkse procentuele verandering van -7,1% (95% BI: -9,1% naar -5,2%, ). Daarna daalde het JKP verder tot 18,8% in het vierde kwartaal van 2011 (), maar in veel mindere mate. De jaarlijkse procentuele verandering na 2004 was -2,0% (95% BI: -3,6% tot -0,3%)., Een löss-regressie werd uitgevoerd voor gevoeligheidsanalyse en bevestigde een lagere daling na 2004 (figuur 1).
3.2. Patiëntenkenmerken voor Abdominoperineale resectie
de vergelijkende analyse van de oncologische resultaten na APR versus CAA was beperkt tot patiënten gediagnosticeerd na 2004 om een potentiële tijdstrendbias te minimaliseren, waardoor 4.700 patiënten in aanmerking kwamen voor dit deel van de analyse., Hiervan ondergingen 3.898 patiënten (82,9%) APR en 802 (17,1%) rectale resectie met CAA. Tabel 1 geeft een samenvatting van de patiëntkenmerken voor beide groepen. Patiënten met APR hadden meer gevorderde kankerstadia, minder regionale lymfeklieren opgehaald, meer geavanceerde grading, en meer toepassingen van radiotherapie, waren significant ouder, waren minder vaak Afro-Amerikanen, en waren minder vaak getrouwd.
3.3.,ction as a Prognostic Factor for Survival
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
3.4., Aanpassing voor patiëntkenmerken met een Neigingsscore die overeenkomt met
om de bias voor APR in de patiëntkenmerken en de mogelijke invloed ervan op de overleving verder te bevestigen, werd logistieke regressieanalyse met multivariabele aanpassing uitgevoerd (Tabel 3). Patiënten die APR ondergingen hadden meer gevorderde kankerstadia en meer radiotherapie behandelingen, waren significant ouder, waren minder vaak Afro-Amerikanen, en waren minder vaak getrouwd.
4., Discussie en conclusies
deze studie is, voor zover wij weten, de eerste ziener-analyse waarbij de neigingsscore matching wordt toegepast om de prognostische relevantie van APR versus CAA te bepalen. Gebaseerd op het beoordeelde cohort van niet-metastatische rectale kankerpatiënten, onthulde de huidige studie de volgende twee centrale resultaten.
ten eerste daalde het JKP van 31,8% in 1998 tot 19,2% in 2011, met een significante verandering in deze trend eind 2004., Ten tweede werd APR geassocieerd met een significant overlevingsnadeel in univariate analyse en na conventionele multivariabele aanpassing. Deze bevinding was in tegenstelling tot het gebrek aan invloed van APR op de overleving wanneer optimaal aangepast door exacte neiging score matching. Bijgevolg is het verband tussen APR en slechtere overleving waargenomen in conventionele analyse niet te wijten aan het APR zelf, maar veroorzaakt door sterk bevooroordeelde patiëntkenmerken.,
de daling van het JKP-percentage bevestigt eerder onderzoek dat wees op een daling van 23% van niet-herstelbare rectale resecties tussen 2005 en 2010 in de regio ‘ s die onder het SEER-register vallen . In Engeland is uit een analyse van de nationale administratieve databank tussen 1996 en 2004 gebleken dat het JKP-percentage aanzienlijk is gedaald van 29% tot 21% . Naast de dalende trend van het JKP lopen de percentages van het JKP enorm uiteen binnen de literatuur. In hun retrospectieve analyse van de kwijtingsgegevens van 21 staten in de VS van 2002 tot 2004, Ricciardi et al. gedocumenteerd een JKP-percentage van 50% .,
De trendverandering die in 2004 in dit onderzoek werd waargenomen, kan worden verklaard door de toenemende toepassing van preoperatieve chemoradiotherapie op dat moment. In 2004, Sauer et al. een betere lokale controle en een verlaagde frequentie van APR bij patiënten met preoperatieve in vergelijking met postoperatieve chemoradiotherapie ., Een andere reden voor de trendverandering in 2004 zou het toegenomen gebruik van phased array coil MRI kunnen zijn , wat een nauwkeurigere diagnostische techniek bleek te zijn in de voorspelling van een positieve circumferentiële resectiemarge en sfincterinfiltratie en zo de potentiële overbehandeling door april tot een minimum had kunnen beperken. Bovendien kan het meer voorkomende gebruik van nietmachines hebben bijgedragen tot de daling van het JKP . Onvermijdelijk, voor een deel van de patiënten, dat wil zeggen degenen met sfincter-infiltrerende tumoren, APR is nog steeds de enige curatieve behandeling., In de toekomst, kan de toepassing van preoperatieve, gerichte therapie aan niet-metastatische rectale kanker het bijna stagnerende tarief verder verminderen .
het risico op mortaliteit voor APR vergeleken met CAA werd uitsluitend geanalyseerd bij patiënten gediagnosticeerd na 2005, een periode met slechts matige veranderingen in het percentage APR. Zo werd de tijd-trend bias geminimaliseerd. In deze analyse werd APR geassocieerd met een significant verhoogd risico op mortaliteit, dat ongeveer 60% was na univariate analyse en ongeveer 38% na conventionele multivariabele aanpassing., Daarentegen werd, na een exacte gelijkstelling van de neigingsscore, na april geen verhoogd risico op mortaliteit waargenomen. Om deze discrepantie uit te werken, werden patiënt-en tumorkenmerken overwogen.
opmerking: conventionele multivariabele analyse kan niet volledig worden aangepast voor verstorende factoren; er kan bijvoorbeeld geen rekening worden gehouden met het gecombineerde effect van twee verstorende factoren (bijvoorbeeld leeftijd en geslacht). Bovendien kunnen effecten als collineariteit niet worden uitgesloten., In tegenstelling, de exacte gewogen neiging score matching die werd toegepast in de huidige studie is een moderne, superieure statistische methode van het bouwen van twee identieke groepen, dus het simuleren van randomisatie en het uitsluiten van selectie bias . Er was een statistisch significante en klinisch relevante bias in patiënt-en tumorkarakteristieken tussen de APR-en CAA-groepen die CAA sterk bevoordelen ten opzichte van APR. Onafhankelijke risicofactoren voor een slechte oncologische uitkomst na APR traden vaker op in de APR-groep., Patiënten die APR ondergingen waren ouder, hadden meer gevorderde kankerstadia en hadden minder regionale lymfeklieren teruggevonden. Het risico op mortaliteit na APR versus CAA nam af met een hogere mate van aanpassing en was nul wanneer een optimale aanpassing werd uitgevoerd door exact gelijk te zijn aan de neigingsscore. Vandaar,wordt de associatie tussen APR en slechter algemeen en kanker-specifieke overleving niet veroorzaakt door APR zelf maar eerder wijst nadelige patiënt en tumorkenmerken.,
de relatie tussen het niveau van aanpassing voor patiënt-en tumorkenmerken en de oncologische uitkomst verklaart enkele van de tegenstrijdige bevindingen in de literatuur . Een SEER-gebaseerde analyse van 1998 tot 2007 vond een 35% verhoogd risico op mortaliteit voor APR na conventionele multivariabele-aangepaste Cox regressie . Een Zweedse bevolkingsanalyse van 1995 tot 2003 en twee afzonderlijke centrumanalyses van 1989 tot 2002 en van 1990 tot 2006 hebben een dergelijke negatieve impact niet gevonden ., In tegenstelling, in een gepoolde analyse van vijf Europese proeven tussen 1987 en 2003 gepubliceerd door den Dulk et al. Werd APR geassocieerd met een hoger percentage van een positieve circumferentiële marge en van lokale recidieven evenals verminderde overleving, hoewel de kans op het ondergaan van APR werd opgenomen in de multivariabele analyse . Een ander onderzoek van de gegevens in de Nederlandse chirurgische colorectale Audit uitgevoerd tussen 2010 en 2011 door dezelfde onderzoeksgroep vond geen verhoogde mate van positieve circumferentiële marge na april .,
de recente introductie van een radicalere operatieve techniek zou een mogelijke verbetering van de oncologische uitkomst na april kunnen verklaren. In 2005, toonden Marr en coauthors aan dat in standaard APR het specimen een kleinere diameter bij de plaats van de tumor in vergelijking met anterior resectie met totale mesorectal excision (TME) heeft. De gevolgen van een kleinere diameter waren een kleinere mediane afstand van de tumor aan de circumferential resection margin (CRM) en meer CRM positieve specimens . Aan het begin van de 21e eeuw, Holm et al., begon meer uitgebreide APR uit te voeren, het stoppen van de abdominale dissectie boven het begin van de levators en het ontleden radicaler van onderen om deze spieren volledig te verwijderen . West et al. aangetoond in 2010 dat deze cilindrische of extralevator APR benadering leidde tot verlaagde tarieven van positieve CRM en intraoperatieve perforaties . Recente systematische reviews en meta-analyses toonden significant minder lokale recidieven na de uitgebreidere procedure ., Gegevens over het effect op overleving zijn nog schaars; sommige studies tonen een verbetering , terwijl kleinere analyses niet significant betere oncologische resultaten hebben opgeleverd in vergelijking met standaard april . De gedeeltelijke of Volledige aanpassing van deze nieuwe vorm van APR in de laatste jaren, waar in de meeste studies niet naar wordt verwezen, zou kunnen toevoegen aan de tegenstrijdige resultaten met betrekking tot oncologische uitkomst.
wij erkennen de beperkingen van dit onderzoek., Ten eerste, gegevens die overeenkomen met tumorhoogte, adjuvante therapie, comorbiditeiten, kwaliteit van TME, en CRM betrokkenheid zijn niet beschikbaar in het SEER register. Daarom blijft onduidelijk in welke mate deze parameters de prognose hebben beïnvloed. Hoewel we risicoaanpassing hebben uitgevoerd voor bekende verstorende factoren, kan potentiële bias als gevolg van onbekende verstorende factoren niet worden uitgesloten. Bovendien is overleving niet het enige oncologische resultaat in de zorg voor kankerpatiënten., Continentie, urogenitale functie en het bovenliggende criterium van de kwaliteit van het leven zijn essentieel om te beslissen welk type operatie moet worden uitgevoerd. Helaas levert de SEER database geen gegevens over de kwaliteit van leven. Volgens een recente Cochrane meta-analyse zijn betrouwbare conclusies over de kwaliteit van leven na APR versus CAA tot op heden niet mogelijk geweest . Bovendien zijn gegevens over postoperatieve morbiditeit na APR en CAA schaars, met enig bewijs voor een vergelijkbaar percentage na beide procedures .,
de belangrijkste kracht van dit onderzoek is het grote vermogen dat verbonden is aan de grote steekproefomvang. Omdat gerandomiseerde gecontroleerde studies die direct resultaten vergelijken na APR en CAA ontbreken en moeilijk uit te voeren zijn vanwege ethische redenen, is de huidige analyse waarschijnlijk het meest geschikte studieontwerp.
5. Conclusie
samengevat levert het huidige populatie-gebaseerde onderzoek bij patiënten met niet-gemetastaseerde rectale kanker het bewijs dat APR zelf niet geassocieerd is met een slechtere algehele of kankerspecifieke overleving., APR wordt uitgevoerd in de aanwezigheid van slechte prognostische factoren, zoals leeftijd en tumorstadium. Vandaar, algemene en kanker-specifieke overleving zou geen probleem moeten zijn bij de beslissing om APR uit te voeren.
concurrerende belangen
De auteurs verklaren geen concurrerende belangen te hebben.
bijdragen van auteurs
Rene Warschkow en Sabrina M. Ebinger droegen eveneens bij aan dit werk.