PMC (Nederlands)

immunostimulerende en Antitumorfuncties van Zeekomkommerextracten

een complex van monosulfaatcucumariosiden met cholesterol geïsoleerd uit cucumaria japonica vertoonde immunomodulerende eigenschappen bij c57bl6-muizen (Figuur 2). Bij toediening in lage doses vertoonde dit complex Meer dan tweevoudige stimulatie van de lysosomale activiteit op macrofagen van muizen (Figuur 3). Bovendien verhoogde dit complex significant de weerstand van de dieren tegen bacteriële infecties veroorzaakt door Y. pseudotuberculosis of S. aureus., Bovendien verhoogde het fagocytose en Ros-vorming, en werd stimulatie van IL6 en TNF-α productie waargenomen in lymfocyten .

Frondoside A is een monosulfaat van pentaoside, een bestanddeel van de glycosidefractie geïsoleerd uit Cucumaria Frondosa, waarvan is gemeld dat het immunomodulerende eigenschappen bezit wanneer het wordt toegediend in subtoxische doses. Een dosis van 0,2 µg Frondoside A die intraperitoneaal (i.p.) werd toegediend aan Balb C-muizen verhoogde de lysosomale activiteit in macrofagen bij behandelde dieren in vergelijking met de vehiculumbehandelde controlegroep (Figuur 3)., Frondoside een verhoogde cel-gebaseerde immuniteit in deze experimenten; deze immuniteit is een belangrijk kenmerk voor om het even welk preventief middel om de ingeboren immune reacties te verbeteren of in gevallen waarin de immune reacties van de gastheer door cytotoxische agenten tegen het antigeen of tumorgroei worden gehinderd (Figuur 2). Een triterpeenglycoside geïsoleerd uit cucumaria japonica, Cucumarioside A2-2, vertoonde een tweevoudige verhoogde stimulatie van de lysosomale activiteit en werkte als een Ca2+ agonist in muizenmacrofagen (Figuur 3). Een ander rapport suggereerde vergelijkbare verhoogde immunostimulerende eigenschappen van triterpeenglycosiden van C., japonica, waarbij een toename in macrofaag lysosomale activiteit werd waargenomen (Figuur 2 en Figuur 3).

triterpeenglycosiden geïsoleerd uit zeekomkommers (Mensamaria intercedens) werden onderzocht op hun anti-tumorigene eigenschappen in een muismodel van S180 sarcoom en muis Lewis longkankercellijnen . Van een heet waterextract van zeekomkommer (Stichopus japonicus) werd gemeld dat het de proliferatie aanzienlijk remt en concentratieafhankelijke cytotoxiciteit produceert in Caco-2-cellen van menselijke darmkanker ., Geïsoleerde bolvormige basen van zeekomkommer (Stichopus variegatus) vertoonden diepgaande cytotoxische effecten en verminderde levensvatbaarheid van de cellen, en induceerden apoptose via caspase 3-activiteit in DLD-1 -, WiDr-en Caco-2-menselijke colonkankercellen (Figuur 2). Deze in vitro studies van menselijke darmkankercellen suggereren dat glycosiden die uit zeekomkommers worden geëxtraheerd, goede anti-tumor middelen kunnen zijn voor de preventie en behandeling van menselijke darmkanker (Tabel 1).

Three novel oligoglycosides (okhotosides B1, B2, and B3) were isolated from sea cucumber (Cucumaria okhotensis)., De onderzoekers testten ook frondoside a, Cucumarioside A2-5, en koreoside A tegen HeLa cellen. Oligoglycosiden toonden een gematigd effect op HeLa cellen, maar frondoside A had een diepgaand effect tegen zowel HeLa als THP-1 tumorcellen . Een andere studie meldde het gebruik van waterige en organische extracten van drie zeekomkommers (Holothuria leucospilota, Holothuria scabra, en Stichopus chloronotus) op menselijke a549 niet-kleine longkankercellen en c33a cervicale kankercellen (Tabel 1). Organische extracten van alle drie de zeekomkommers hadden een anti-proliferatief effect op beide cellijnen (Figuur 2)., Deze effecten kunnen te wijten zijn aan de aanwezigheid van flavonoïden en fenolen, waarvan bekend is dat ze antioxidante eigenschappen hebben .

Zhao et al. 2010 meldde de anti-tumor en anti-metastatische effecten van twee gesulfateerde triterpene glycosiden, holothurin A (HA) en 24-dehydroechinoside A (DHEA), geïsoleerd uit zeekomkommersoorten (Pearsonothuria graeffei). Deze verbindingen werden in vitro en in vivo getest., Remming van de metastase was het gevolg van onderdrukking van matrix metallo-proteïnase-9 (MMP-9) en vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), en een toename van weefselremmer van metalloproteïnase-1 (TIMP-1) expressie in behandelde monsters in vergelijking met onbehandelde monsters. Beide gesulfateerde triterpeenglycosiden remde significant adhesie en invasie van humane hepatocellulaire levercarcinoomcellen (HepG2) en menselijke endotheelcellen (ECV-304) in celmigratie en invasietesten (Tabel 1). Verder werden deze samenstellingen waargenomen om NF-kB uitdrukking te remmen., Vandaar, hebben deze gesulfateerde triterpene glycosiden het potentieel voor verdere ontwikkeling als therapie tegen kanker.

Frondoside A, (triterpenoïdglycoside) geïsoleerd uit C. frondosa, heeft naar verluidt anti-proliferatieve effecten op humane pancreaskanker cellijnen, AsPC-1 en S2013. Frondoside A werd aanvankelijk getest in een xenotransplantaatmodel met AsPC-1 pancreaskanker-cellen. Significante remming van de tumorgroei van AsPC-1-tumoren werd waargenomen bij athymische muizen die werden behandeld met frondoside A (10 µg/kg/dag)., In dit onderzoek remde Frondoside A proliferatie en induceerde het duidelijke apoptose en P21 expressie, met toenames in caspase 3, 7 en 9 (Tabel 1). Bovendien werd dit middel alleen en in combinatie met gemcitabine in vitro getest, waarbij combinatiedoses grotere effecten hadden dan individuele doses. Deze drugcombinaties werden vervolgens getest in een xenotransplantaat muismodel van alvleesklierkanker. AsPC-1 en s2013 de menselijke alvleesklierkanker cellen werden toegestaan om tumors in athymic muizen te vormen., Na tumorvorming werden deze muizen gedurende 30 dagen behandeld met een combinatie van gemcitabine (4 mg/kg/dosis) en frondoside A (100 µg/kg/dag). Een significante afname van het totale tumorgewicht en tumorvolume werd waargenomen bij muizen die de combinatie kregen vergeleken met muizen die placebo en enkelvoudige doses kregen. Behandelde tumoren vertoonden uitgebreide apoptose en necrotisch weefsel, vergeleken met onbehandelde tumoren (Tabel 1). Deze experimenten suggereerden dat frondoside A een effectief adjuvans kan zijn in therapieomgevingen .,

Frondoside A bleek ook longkanker (LNM35, A549, NCI-H460-Luc2 LNM35, A549 en NAND CI-H460-Luc2) en borstkanker (MDA-MB-435, MCF-7 en HepG2) celproliferatie te remmen bij toediening in doses van 0,01–5 µM. Bovendien verhoogde deze samenstelling cas 3/7 activiteiten in LNM35 cellen. Het injecteren van Frondoside A (IP, 0,01 mg en 1 mg/kg) bij athymische muizen geïnoculeerd met LNM35 longkankercellen resulteerde in een afname van het tumorvolume tot 41% en 43% na 25 dagen behandeling., Voorts toonde deze agent grote anti-angiogenic gevolgen, waarin het CD31 het bevlekken in longxenografts en in een chorioallantoic membraan (CAM) model verminderde. Significante remming van metastase werd waargenomen bij toediening van Frondoside A in een xenotransplantaatmodel en een in vitro matrigel invasietest. Eveneens, verbeterde een combinatie van Frondoside A en cisplatine het therapeutisch potentieel van cisplatine in een LNM35 tumorxenotransplantaatmodel (Tabel 1). Daarom kan het zeekomkommerextract Frondoside A nuttig zijn bij de behandeling van longkankerpatiënten.,

sommige studies hebben ook aangetoond dat Frondoside A Een goed potentieel heeft voor de behandeling van borstkanker. In in vitro studies gebruikend menselijke oestrogeenreceptor (ER)-negatieve MDA-MB-231 cellen van borstkanker, werd Frondoside a waargenomen om celoverleving, migratie, en invasie te remmen. In vivo studies gebruikend naakte muizen met MDA-MB-231 tumors van borstkanker toonden aan dat Frondoside A tumorgroei kan remmen. In vitro studies toonden aan dat Frondoside een verminderde levensvatbaarheid van de cellen en verhoogde apoptose via de CAS3/7-route, met een concentratieafhankelijke toename van p53 (Tabel 1)., Daarnaast Frondoside een verminderde invasie van MDA-MB-231 tumorcellen in een matrigel invasie assay.

deze verbinding werd ook getest in een athymisch muismodel met behulp van MDA-MB-231 tumorcellen nadat de tumor een grootte van 200 mm3 had bereikt. Met Frondoside-A behandelde dieren vertoonden een significante afname van het tumorvolume van ongeveer 87%, vergeleken met controledieren. Een in vitro analyse van Frondoside A (1 µM) in combinatie met Paclitaxel (32 nM) versterkte het cytotoxische effect van paclitaxel tegen er-negatieve MDA-MB-231 borstkankercellen . Xinrong Ma et al., rapporteerde het anti-gemetastaseerde potentieel van Frondoside A in een syngenetisch muriene model van gemetastaseerde borstkanker met behulp van lijn 66.1, een zeer tumorigene en gemetastaseerde cellijn geïsoleerd uit Balb/cfC3H muis . Deze cellen werden geïnjecteerd in syngenetische Balb / cByJ muizen. In dit muismodel werd gemeld dat Frondoside A effectief was in het verminderen van longtumormetastasen met 45% wanneer muizen werden geïnjecteerd met de 66,1 cellijn die voorbehandeld werd met Frondoside A (5 µM/l)., Verder toonden 3h-PGE2 bindende assays aan dat Frondoside een antagoniseerde PGE2 binding aan zowel EP2 als EP4 receptoren, met veel hogere affiniteit naar de EP4 receptor. Bij gebruik van Frondoside A werd een dosisafhankelijke remming van de campvorming waargenomen, wat aantoont dat dit middel de door PGE2 geïnduceerde erk1/2-activering kan blokkeren . Dit natuurlijke middel is een effectief alternatief voor synthetische COX – 2 remmers. Frondoside A is efficiënt in longkanker, alvleesklierkanker, en de groeiremming van borstkanker wanneer gebruikt alleen en in combinatie met andere therapeutische agenten., Een polaire fractie van Frondanol A5 was effectief in het remmen van proliferatie en celcyclusstilstand in de G2/M-fase en door apoptose te induceren in AsPC-en s2013 pancreaskanker-cellen (Tabel 1). Al deze bevindingen suggereren dat Frondoside a geïsoleerd uit C. frondosa een effectief nutraceuticum is dat potentieel heeft als een middel tegen kanker.

We hebben gewerkt met Frondanol A5, geleverd en gekarakteriseerd door biologische hulpbronnen aan de kust, geïsoleerd uit zeekomkommer, om het anti-tumorigene potentieel in knaagdiermodellen van Colon carcinogenese te evalueren., Frondanol A5 is een isopropylalcohol / waterextract van de enzymatisch gehydrolyseerde epithelia van de eetbare Noord-Atlantische zeekomkommer, Cucumaria frondosa, en wordt beschouwd als het meest actieve bestanddeel. Frondanol A5 bevat verschillende middelen tegen kanker en ontstekingsremmers, waaronder monosulfaat triterpenoïdglycoside Frondoside A, disulfaat glycoside Frondoside B, trisulfaat glycoside Frondoside C, eicosapentaeenzuur, 12-methyltetradecaanzuur en gefucosyleerd chondroïtinesulfaat, evenals canthaxanthine/astaxanthine in kleine hoeveelheden., We hebben dit middel getest in twee doses (150 ppm en 450 ppm) in een aom-geïnduceerd ratmodel van darmkanker, met aberrant crypt foci (ACF) als eindpunt. Dit onderzoek werd parallel uitgevoerd met een bekend ontstekingsremmend middel, sulindac. We zagen een significante remming van ACF/colon (34% -55%) en multi-crypt ACFs (48% -70%) met respectievelijk 150 ppm en 450 ppm. De werkzaamheid van Frondanol A5 was superieur aan die van sulindac en was dosisafhankelijk. Met Frondanol-A5-behandelde ACFs vertoonde verminderde PCNA en verhoogde P21-expressie en apoptose, vergeleken met onbehandelde ACFs., Daarnaast werd h2ax-fosforylering, geassocieerd met DNA-fragmentatie en caspase 2-splitsing, waargenomen bij behandelde HCT116-cellen van humaan colonkanker. Bovendien veroorzaakte deze verbinding Een G2-M arrestatie van HCT 166 cellen met P21 upregulatie (Tabel 1). De toediening van Frondanol A5 via de voeding bleek chemopreventieve effecten te hebben in een door AOM geïnduceerd ratmodel van darmkanker.,in vervolg op ons werk met dit middel hebben we Frondanol A5 getest in een apcmin / + muismodel, dat menselijke familiale adenomateuze polypose simuleert, een erfelijke aandoening die zal resulteren in de vorming van meerdere intestinale poliepen. Dieet toediening van Frondanol A5 (250 of 500 ppm) effectief verminderd zowel dunne darm en dikke darm tumoren (CTS) in APCMin/+ muizen. We zagen een dosisafhankelijk verminderd effect op dunne darmpoliepen (30% -50%), terwijl we weinig verschil in remming van dikke darmtumoren (65% -75%) waargenomen met de twee doses bij APCMin/+ mannelijke muizen., Bij vrouwtjesmuizen veroorzaakten beide doses 80% remming van CTs. We meldden een toename in immuunresponsen bij behandelde dieren, waarbij de geïsoleerde macrofagen verhoogde fagocytose en gelte expressie vertoonden, vergeleken met onbehandelde dieren (Tabel 1) (Figuur 3). Deze gegevens suggereren dat Frondanol A5 het potentieel heeft om de aangeboren immuunrespons tijdens de intestinale tumorvorming te verbeteren en verder kan worden ontwikkeld voor preventie en behandeling.

ruwe en gezuiverde extracten van zeekomkommer C. frondosa zijn onderzocht op hun effecten op de rijping van dendritische cellen., De fractie FCF1 bevat vier monosaccharide-eenheden: n-acetylneuraminezuur (NANA), mannose (Man), N-acetylglucosamine (GalNAc) en galactose (Gal). Dit waren de belangrijkste componenten, samen met een kleine hoeveelheid fucose (Fuc), gevonden om effectief te zijn in het rijpen van DCs in vitro, waardoor Th17 het signaleren toeneemt . Deze studie suggereert de rol van gesulfateerde polysaccharide extracten in het moduleren van aangeboren immuunreacties. Een gedetailleerde studie betreffende hoe dit de tumormicromilieu tijdens tumorgroei kan beà nvloeden zou moeten worden uitgevoerd.,

een andere studie suggereerde dat een ethylacetaat oplosmiddelfractie van Stichopus japonicus (SCEA-F) ontstekingsremmende functies bezit wanneer getest in een raw264.7 macrofaagcellijn. De resultaten toonden aan dat SCEA-F Inos en COX-2 verminderde, geïdentificeerd door verminderde proteïne en RNA in behandelde cellen. Verder toonde moleculaire pathway analyse aan dat de afname van Inos en COX-2 te wijten is aan remming van de MAPK signaalroute in muriene macrofagen (Tabel 1)., Het zou interessant zijn om de effecten van dit zeekomkommerextract verder te analyseren in tumormodellen om zijn anti-tumorigenische eigenschappen te bepalen.

eicosapentaeenzuur-verrijkte fosfolipiden (EPA-verrijkte PL) geïsoleerd uit de zeekomkommer Cucumaria frondosa worden gemeld om PC12-cellen te beschermen tegen oxidatieve stress . De tumor micro-omgeving plus stromale componenten rijden oxidatieve stress om tumorprogressie te stimuleren. Zo kunnen bioactieve componenten van zeekomkommerextracten worden toegepast om oxidatieve schade tijdens tumorvorming te herstellen., De meeste veresterde fosfolipiden (PLs) in zeekomkommerextracten zijn aanwezig als meervoudig onverzadigde vetzuren (PUFA ‘ s). Sommige onderzoekers hebben aangetoond dat deze PUFA ‘ s in hoge mate door de darm worden geabsorbeerd en een betere capaciteit hebben om in celmembranen te worden opgenomen . Fosfatidylcholine, een vorm van PL, wordt gemeld om significante anti-diabetische eigenschappen te bezitten; verminderde bloedglucose en verhoogde insulinesecretie en glycogeensynthese werden waargenomen bij diabetische ratten ., Aangezien diabetes een voorwaarde is die het risico van kanker zal verhogen, zouden deze types van bioactive componenten die antihyperglycemic eigenschappen tonen in tumormodellen voor anti-tumoractiviteiten kunnen worden toegepast of worden getest.