proteïne S deficiëntie
proteïne S is een vitamine K–afhankelijk plasma glycoproteïne (635 aminozuren; Mr, 70 kDa) dat voornamelijk wordt gesynthetiseerd in de lever maar ook in de endotheelcellen, megakaryocyten en Leydig cellen van de testis.275 eiwit S is een niet-enzymatische cofactor voor APC‐gemedieerde inactivatie van factoren VIIIa en Va., Bovendien kunnen eiwitten APC‐onafhankelijke antistollingsactiviteit vertonen door direct factor VIIIa in het tenasecomplex te binden en te remmen, evenals factoren Va en Xa in het protrombinasecomplex. Het aminoterminale uiteinde van het molecuul bestaat uit een Gla‐domein, een Aromatisch ringaminozuurdomein, een trombine‐gevoelig gebied en vier EGF–achtige domeinen; het carboxyterminale uiteinde omvat een geslachtshormoonbindend globuline‐achtig domein in plaats van een serineprotease-domein., Ongeveer 60% tot 70% van het totale plasma‐eiwit s circuleert noncovalent gebonden in 1:1 stoichiometrie aan een complementregulerend eiwit, C4B-bindend eiwit (C4BPß+), en is inactief. De rest circuleert als “vrije” proteïnen (plasmaconcentratie, 150 nM) met een plasmahalfwaardetijd van 96 uur.
het gen proteïne S (PROS, PSa) bevindt zich op de korte arm van chromosoom 3 (3p11.1–3p11.2) en bestaat uit 15 exonen die 80 kb beslaan. Bovendien bevindt een proteïne S pseudogeen (PSß) met 96,5% homologie aan PSa zich binnen 4 centimeter (cM) van het Pros-gen., Aangeboren proteïne-deficiëntie wordt geërfd als een autosomaal dominante aandoening met variabele penetrantie. De prevalentie van proteïne S-deficiëntie in de normale populatie is ongeveer 200 per 100.000 (zie tabel 14-8).
van de bekende congenitale deficiënties die kunnen leiden tot trombofilie, zijn testen en interpretatie het moeilijkst voor proteïnetekort. Op basis van totale en vrije plasma-eiwit-antigeenspiegels werd proteïne-deficiëntie aanvankelijk gecategoriseerd in drie fenotypen; alle drie hebben een verminderde proteïne-activiteit., Type I proteïne S-deficiëntie bestaat uit een verlaagd totaal-en vrij proteïne S-antigeengehalte,276,277 type II bestaat uit een normaal totaal-en vrij proteïne S-antigeengehalte, en type III bestaat uit een normaal totaal proteïne S-antigeengehalte, maar een verlaagd vrij proteïne S-antigeen. Echter, mutaties zijn geïdentificeerd in slechts 44% van de individuen met een type III fenotype, waardoor de mogelijkheid dat sommige van deze gevallen verworven afwijkingen vertegenwoordigen.,Meer recente studies tonen aan dat veel patiënten met type III deficiëntie hetzelfde moleculaire defect hebben als patiënten met type I deficiëntie, en dat de leeftijdsgebonden toename van C4BPß+ maar niet van proteïne S leidt tot het type III fenotype.Ongeveer twee derde van de proteïne–S-deficiënte patiënten heeft een type I fenotype, en een derde heeft een type III fenotype; het type II fenotype is zeldzaam., Echter, omdat de meeste laboratoria eerder gescreend op proteïne S deficiëntie met een vrije proteïne S antigeen assay, en vanwege ons onvermogen om alle proteïne S anticoagulans activiteiten te meten, de ware prevalentie van type II proteïne S deficiëntie is onbekend.
plasmaproteïne‐ s (bijv. APC‐cofactor) activiteitstests zijn gemodificeerde PTT‐of PT-gebaseerde tests waarbij de patiënteiwitspiegels direct in verhouding staan tot de proteïne-cofactor-activiteit in APC-gemedieerde verlenging van de stollingstijd., In de op PTT gebaseerde functionele proteïne S-test wordt het patiëntplasma verdund in proteïne S-deficiënt plasma; vaste hoeveelheden APC en factor Va worden toegevoegd en de stollingstijd wordt gemeten. De op PT-gebaseerde analyses worden op dezelfde manier uitgevoerd, of de inheemse proteã NE C van de patiënt kan aan APC door de toevoeging van Protac worden geactiveerd. Vroege-generatietesten leverden valselijk lage proteïne S activiteit op in aanwezigheid van APC resistentie, de factor V Leiden mutatie, of verhoogde factor II (protrombine), VII, of VIII activiteit., Bovendien maakte verlenging van de uitgangswaarde van PTT door heparine of een lupus anticoagulans de test oninterpretabel. Recentere generatietesten zijn minder gevoelig voor dergelijke interferentie vanwege grotere verdunning van patiëntplasma in proteïne–S-deficiënt plasma, toevoeging van een verhoogde hoeveelheid factor Va en toevoeging van polybrene om enig heparine-effect te neutraliseren. Een verhoogde factor VIII-activiteit (zoals bij acute trombose of een andere oorzaak van een acute fasereactie) kan echter nog steeds een vals lage proteïne‐activiteit veroorzaken bij PTT-tests.,
vroege tests van plasma-eiwit-eiwitspiegels gemeten doorgaans totaal eiwit-s-antigeen met ELISA. Vrije proteïne-S-antigeenspiegels werden gemeten in het plasma supernatans na precipitatie van proteïne-S: C4b‐bindende eiwitcomplexen met 3,75% polyethyleenglycol (PEG) 6000. Meer recente analyses meten vrij proteïne S antigeen direct en zonder de noodzaak van PEG precipitatie met het gebruik van een monoklonaal antilichaam ELISA die specifiek is voor vrij proteïne S antigeen.,
tests voor eiwitactiviteit of vrij eiwitantigeen kunnen worden gebruikt voor de eerste test op eiwitdeficiëntie.Een screening assay voor proteïne S activiteit kan Type II proteïne S deficiëntie identificeren die gemist zou worden met een vrije proteïne S antigeen assay. Echter, eiwit S activiteit assays zijn onderhevig aan potentiële interferentie en moeten met voorzichtigheid worden gebruikt als eerste test. Een lage eiwitactiviteit moet worden bevestigd met een test voor vrij eiwitantigeen., Als het initiële resultaat van de proteïne-S-test bij een van beide methoden laag is, moet het resultaat worden bevestigd op een ander monster dat is verzameld nadat is gewaarborgd dat alle potentieel verworven oorzaken van proteïne-S-deficiëntie zijn uitgesloten of gecorrigeerd. Routinematig testen van het totale proteïne-antigeengehalte is niet nodig, maar kan nuttig zijn als het vrije proteïne-antigeengehalte en/of de proteïne-activiteit laag is.
neonatale eiwitspiegels zijn ongeveer 35% en benaderen de spiegels bij volwassenen op de leeftijd van ongeveer 1 jaar.,De Eiwitspiegels van 275 zijn over het algemeen lager bij premenopauzale dan bij postmenopauzale vrouwen, en de niveaus stijgen met de leeftijd voor zowel mannen als vrouwen. De spiegels worden verlaagd door vitamine K-deficiëntie, orale (vitamine K‐antagonist) anticoagulantia, leverziekte,acute trombose, 279 sepsis, ICF/DIC,infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), behandeling met 280 en L-asparaginase, en bij vrouwen door orale anticonceptiva, zwangerschap en oestrogeentherapie., Hoewel de totale proteïne‐antigeenmetingen in het algemeen verhoogd zijn bij personen met nefrotisch syndroom, kunnen de vrije proteïne-antigeenspiegels en de proteïne-activiteit verminderd zijn door het verlies van vrije proteïne-s in de urine en verhogingen van de C4B-bindende proteïnespiegels.Bij patiënten die stabiel worden anticoaguleerd op warfarine, kan een vermoeden van congenitale proteïne–deficiëntie toenemen wanneer de proteïne‐activiteit discordant verminderd is in vergelijking met factor II (protrombine) – activiteit, een vitamine K-afhankelijke zymogen met een vergelijkbare plasmahalfwaardetijd., Definitieve diagnose vereist echter herhaalde metingen nadat de patiënt ten minste 4 tot 6 weken met warfarine is gestopt, bij voorkeur langer. Als het vanwege de ernst van de trombotische diathese niet mogelijk is met warfarine te stoppen, kunnen dergelijke personen worden onderzocht terwijl ze heparine krijgen, wat de niveaus van het vrije proteïne-antigeen niet verandert. Familiestudies kunnen ook nuttig zijn bij het bevestigen van een diagnose van congentiële eiwitdeficiëntie. De incidentie en het relatieve risico van eerste levensloop (incident) en recidiverende VTE worden weergegeven in Tabel 14-8.