h& o Waarom is het zo belangrijk om nieuwe behandelingen te hebben voor patiënten met hersenmetastasen in melanoom?
ht melanoom is zeer goed te genezen wanneer het zich in een vroeg stadium voordoet, zelfs als het zich heeft uitgezaaid naar lokale lymfeklieren. Het wordt veel moeilijker te behandelen wanneer het uitzaait., Het risico op de ontwikkeling van hersenmetastasen is extreem hoog bij melanoom; deze komen vaker voor bij melanoom dan bij andere gemeenschappelijke vaste maligniteiten. Tussen 30% en 40% van de patiënten met een diagnose van gemetastaseerd melanoom hebben een hersenmetastase op het moment van de diagnose, en tot 80% van de patiënten met gemetastaseerd melanoom hebben een hersenmetastase op het moment van overlijden.
wanneer tumoren in de hersenen beginnen te groeien, kunnen ze zwelling en druk veroorzaken die de neurologische functie beïnvloeden., Hoofdpijn, gevoelloosheid, zwakte, of moeite met praten of slikken—symptomen vergelijkbaar met die van een beroerte—kan zich ontwikkelen. De symptomen zijn heel slopend en beïnvloeden de prestatiestatus van mensen aanzienlijk. Indien niet goed behandeld, hebben patiënten met melanoom en hersenmetastasen een mediane overleving van slechts 4 tot 5 maanden.
H&o Wat is de standaardbehandeling voor patiënten met melanoom met hersenmetastasen?
HT de gebruikelijke standaardbehandeling voor deze patiënten is lokale behandeling (chirurgie of bestraling) gevolgd door systemische therapie., Chirurgie is meestal de beste keuze voor grote, symptomatische metastasen, vooral die intratumorale bloeding vertonen. Stereotactische radiochirurgie (SRS) is een zeer effectieve vorm van bestralingstherapie die betekenisvolle controle van hersenmetastasen biedt. Het belangrijkste nadeel van SRS is dat het werkt alleen voor de laesies die zijn gericht; het helpt niet met laesies elders in de hersenen of die buiten de hersenen. De overgrote meerderheid van de patiënten die aanwezig zijn met hersenmetastasen-ongeveer 90% – hebben ziekte zowel binnen als buiten de hersenen., Als gevolg hiervan krijgen de meesten van hen ook systemische behandeling bestaande uit immunotherapie, gerichte therapie, andere middelen, of een combinatie.
hele-hersenstraling wordt soms gebruikt voor patiënten met hersenmetastasen in een poging om palliatie te bewerkstelligen, hoewel het cognitieve achteruitgang veroorzaakt. Echter, een recente Australische studie door Hong en collega ‘ s, gepubliceerd in het Journal of Clinical Oncology in 2019, bleek dat de hele hersenen straling niet klinisch voordeel in termen van verre intracraniale controle, overleving, of behoud van de prestatiestatus produceren., Deze gegevens, die ook werden gepresenteerd op de jaarlijkse bijeenkomst 2019 van de American Society of Clinical Oncology (ASCO), bevestigden wat velen van ons al lange tijd denken.
H&o welke experimentele benaderingen worden gebruikt bij patiënten met hersenmetastasen?
HT in de meeste klinische onderzoeken met melanoom die de afgelopen 10 jaar werden uitgevoerd, werden specifiek patiënten met hersenmetastasen uitgesloten, tenzij zij eerder een operatie of bestraling hadden ondergaan en gedurende ten minste 4 weken een stabiele ziekte hadden., In de afgelopen jaren, echter, een paar proeven zijn ontworpen om specifiek te kijken naar patiënten met hersenmetastasen.
in verschillende onderzoeken is gekeken naar het gebruik van gerichte therapie met één enkel middel, zoals de BRAF-remmer dabrafenib (Tafinlar, Novartis) of vemurafenib (Zelboraf, Genentech/Daiichi Sankyo). Van deze middelen is aangetoond dat ze hersenmetastasen verminderen bij ongeveer 40% van de patiënten, hoewel niet is aangetoond dat ze de progressievrije overleving na 4 maanden verbeteren. Het combineren van deze agenten is nog effectiever., De COMBI-MB–studie (Study to Evaluate Treatment of Dabrafenib Plus Trametinib in subjecten met BRAF-Mutatiepositief melanoom dat is gemetastaseerd naar de hersenen) toonde aan dat de combinatie van dabrafenib en trametinib (Mekinist, Novartis) in staat was de intracraniële ziekte te verminderen bij 58% van de patiënten met BRAF V600E-positieve, asymptomatische melanoom hersenmetastasen, geen eerdere lokale hersentherapie en een oostelijke coöperatieve oncologiegroep performance status van 0 of 1. Dit is vrij indrukwekkend voor medicamenteuze behandeling alleen, zonder straling., Een interessante bevinding was dat progressievrije overleving bij patiënten met een ziekte in de hersenen de helft (ongeveer 5 maanden) was van wat we gewend zijn te zien bij patiënten met een ziekte buiten de hersenen (ongeveer 10 maanden). Dit was zorgwekkend omdat we intracraniaal net zo goed werk willen kunnen doen als extracraniaal.
een andere benadering die wordt bestudeerd is immunotherapie., Studies hebben aangetoond dat behandeling met één enkel middel met ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb), pembrolizumab (Keytruda, Merck) of nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) veilig is voor de hersenen, wat betekent dat het geen verhoogde zwelling van de hersenen of grote onverwachte toxiciteit veroorzaakt. Het intracraniale responspercentage in onderzoeken met deze middelen was ongeveer 20%. Het nivolumab-onderzoek, door Long en collega ‘ s, omvatte een groep patiënten die nivolumab plus ipilimumab kregen, en deze patiënten hadden een intracraniële respons van 46%., In alle gevallen hadden de patiënten die reageerden een zeer duurzame respons.,
in CheckMate 204 (een onderzoek naar immunotherapie om de veiligheid en werkzaamheid te evalueren bij patiënten met melanoom dat zich heeft verspreid naar de hersenen, behandeld met Nivolumab in combinatie met Ipilimumab, gevolgd door Nivolumab op zichzelf), een fase 2-onderzoek naar combinatieimmunotherapie met nivolumab plus ipilimumab dat we in 2018 hebben gepubliceerd in het New England Journal of Medicine, vonden we een intracraniale respons van 57% en hetzelfde percentage extracraniale respons bij 94 patiënten met gemetastaseerd melanoom na een mediane follow-up-analyse.tot 14 maanden. Deze reacties waren ook duurzaam., Uit dit onderzoek blijkt dat gecombineerde immunotherapie de beste systemische behandeling is die we nu hebben voor patiënten met hersenmetastasen.
H&o wat maakt de intracraniale respons zoveel beter met gecombineerde immunotherapie dan met enkelvoudige immunotherapie?
HT dat is iets wat we nog steeds proberen te begrijpen. Het is mogelijk dat de combinatie de aanmaak van meer T-cellen toelaat, die op hun beurt in staat zijn om de bloed-hersenbarrière te doordringen.,
H&O hebben bepaalde patiënten met hersenmetastasen eerder baat bij immunotherapie?
HT we hebben ontdekt dat patiënten met asymptomatische hersenziekte degenen zijn die het beste doen met immunotherapie. Patiënten van wie de tumoren geprogrammeerde dood ligand 1 (PD-L1) uitdrukken, lijken een iets betere respons te hebben, maar elk verschil is klein. Een belangrijke bevinding die we zagen in onze studie is dat patiënten niet reageerden op immunotherapie als ze corticosteroïden gebruikten op het moment dat de therapie werd gestart., In een vervolg op ons onderzoek dat ik presenteerde op de ASCO jaarvergadering in 2019, reageerde slechts 1 van de 11 patiënten die corticosteroïden gebruikten op immunotherapie. We weten dat corticosteroïden het immuunsysteem onderdrukken, zodat hun effecten in strijd zijn met die van immunotherapie, maar we hoopten dat de combinatie van nivolumab en ipilimumab krachtig genoeg zou zijn om dit probleem te overwinnen. Helaas bleek dat niet het geval te zijn.
H&o Wat is de potentiële rol van het combineren van immunotherapie met straling of SRS voor hersenmetastasen?,
HT dat is een gebied van zeer actief onderzoek. Ik denk dat deze combinaties het potentieel hebben om veel waarde te bieden. Alles wijst erop dat het combineren van systemische behandeling met straling een goed idee is. Wat we niet weten is de optimale timing en de volgorde. Moeten we beginnen met immunotherapie en dan straling toevoegen, of moeten we beginnen met straling en dan immunotherapie toevoegen? Sommige retrospectieve aanwijzingen suggereren dat het toedienen van immunotherapie eerst zinvoller is, maar we wachten nog steeds op een aantal prospectieve gegevens., Ik heb begrepen dat één groep aan deze kwestie werkt, maar de resultaten zullen niet snel beschikbaar zijn.
H& O is er een risico op stralingsnecrose of andere unieke bijwerkingen van deze behandelingen?
HT sommige gegevens uit retrospectieve studies wijzen erop dat de percentages van stralingsnecrose bij immunotherapiecombinaties iets hoger zijn dan zonder, maar deze gegevens zijn zeer tegenstrijdig. Mijn fractie heeft gegevens gepubliceerd waaruit geen verhoogd risico blijkt, terwijl andere fracties het tegendeel hebben geconstateerd., Dus ik zou zeggen dat het een onbeantwoorde vraag is met immunotherapie. Een toename van stralingsnecrose lijkt geen probleem te zijn met gerichte therapie.
we hebben geen andere unieke bijwerkingen gezien met immunotherapie of gerichte therapie plus bestraling, zoals verhoogde neurologische toxiciteit. We weten dat hersenoedeem kan optreden met immunotherapie, en we waren bang dat we een zeer hoog percentage hiervan zouden zien in onze combinatiestudie, maar het percentage eindigde op minder dan 5%, en het hersenoedeem was heel gemakkelijk te behandelen met corticosteroïden., Een belangrijk punt is dat het behandelen van patiënten met corticosteroïden niet lijkt af te doen aan de werkzaamheid van immunotherapie als de corticosteroïden later in de behandeling worden gebruikt, om toxiciteit aan te pakken. De corticosteroïden lijken resultaten Alleen te beïnvloeden als ze aanwezig zijn op het moment dat immunotherapie wordt gestart.
H&o hoe kiest u de beste behandeling voor patiënten met hersenmetastasen en BRAF-mutaties?
HT ik denk nog steeds dat duale immunotherapie de beste optie is voor deze patiënten., Als de ziekte vordert na deze aanpak, kunt u terugvallen op gerichte therapie als tweedelijnsbehandeling omdat de effecten minder duurzaam zijn dan die met immunotherapie. Ook van belang, we zijn nu het uitvoeren van proeven met drieling bestaande uit immunotherapie plus gerichte therapie., Op de jaarlijkse bijeenkomst 2019 van de European Society for Medical Oncology (ESMO), rapporteerde Elizabeth Burton van onze groep bij MD Anderson over een fase 2 studie genaamd TRIDeNT (een Fase II studie van de TRIplet combinatie van Dabrafenib, Nivolumab en Trametinib bij patiënten met gemetastaseerd melanoom), waarin we een combinatie van nivolumab, dabrafenib en trametinib gebruikten bij 26 patiënten BRAF-gemuteerd, inoperabel gemetastaseerd melanoom. We ontdekten dat met deze combinatie patiënten met hersenmetastasen net zo goed deden als patiënten die dat niet deden., We denken dat een drieling een goede optie is voor die patiënten.
H&o Heeft u ooit een abscopisch effect gezien met straling naar de hersenen?
HT ik heb een aantal patiënten gezien die 1 of 2 laesies in de hersenen hadden en immunotherapie kregen, en toen zij een hersenbestraling ondergingen, zagen we dat de extracraniale ziekte reageert—dit is vergelijkbaar met een abscopisch effect. Het is niet iets dat vaak voorkomt en we kunnen niet plannen dat het gebeurt, maar we zijn blij als we het zien.
H&o welke aanvullende studies zijn gaande of gepland?,
ht op dit moment volgen we verschillende lijnen van onderzoek. Ten eerste proberen we de werkzaamheid van nivolumab en ipilimumab te behouden terwijl we de toxiciteit verminderen; een benadering is het gebruik van lagere doses. Op dit moment bestuderen we een lagere dosis combinatie van ipilimumab met pembrolizumab.
ten tweede bestuderen we combinaties van gerichte therapie en immunotherapie, zoals ik zojuist al zei met TRIDeNT. Een van de andere combinaties die we bestuderen is nivolumab, encorafenib (Braftovi, Array BioPharma), en binimetinib (Mektovi, Array BioPharma).,
ten derde kijken we naar nieuwe combinaties van gerichte therapie. Een studie waar ik vooral enthousiast over Ben is de POLARIS-studie (een open-Label, gerandomiseerde, Multicenter studie van Encorafenib + Binimetinib die een standaard-dosis en een hoog-dosisregime evalueert bij patiënten met Brafv600-Mutant melanoom Hersenmetastase) van encorafenib en binimetinib. Deze middelen zijn vergelijkbaar met dabrafenib en trametinib maar worden beter verdragen, dus we willen graag zien of het oppompen van de dosis nuttig zal zijn bij patiënten met hersenmetastasen., Ten vierde werken we nog steeds aan het identificeren van de beste opties voor patiënten die symptomatisch zijn en voor patiënten die corticosteroïden gebruiken.
met betrekking tot fase 3-studies hoop ik dat farmaceutische bedrijven en onderzoekers patiënten met hersenmetastasen van tevoren zullen opnemen in plaats van afzonderlijke fase 2-en fase 3-studies voor hen uit te voeren. Al het bewijs dat we hebben gezien is zeer overtuigend dat het veilig is om patiënten met hersenmetastasen te behandelen, en ze kunnen net zo goed als patiënten die geen hersenmetastasen hebben.,
H&O Is er iets dat u wilt toevoegen?
HT er is nog veel vooruitgang te boeken voor deze populatie. We zijn op dit moment op een plek waar we gewoon proberen te bevestigen dat de dingen die buiten het brein werken ook binnen het brein werken. Een van onze doelen voor de toekomst is om veel meer bewust te zijn over het richten op wat uniek is aan de hersenen, in plaats van alleen te laten zien dat we het extracraniale voordeel van verschillende combinaties kunnen vertalen naar de hersenen., We willen studies ontwikkelen die specifiek zijn ontworpen om de hersenspecifieke tumormicromilieu en potentieel hersenspecifieke routes te richten.Dr. Tawbi heeft financiële steun ontvangen van Genentech, Bristol-Myers Squibb, Novartis, Merck, Array en GlaxoSmithKline.
voorgestelde waarden
ClinicalTrials.gov. een open-label, gerandomiseerd, multicenter onderzoek met encorafenib + binimetinib ter evaluatie van een standaard-dosis en een hoog-dosisregime bij patiënten met BRAFV600-mutant melanoom hersenmetastase (POLARIS). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03911869. Identificatiecode: NCT03911869., Geopend Op 21 November 2019.
Hong AM, Fogarty GB, Dolven-Jacobsen K, et al. Adjuvante bestralingstherapie in de hele hersenen vergeleken met observatie na lokale behandeling van melanoom hersenmetastasen: een multicenter, gerandomiseerde fase III-studie. J Clin Oncol. 2019;37(33):3132-3141.
Long GV, Atkinson V, Lo s, et al. Combinatie nivolumab en ipilimumab of nivolumab alleen in melanoom hersenmetastasen: een multicenter gerandomiseerd fase 2-onderzoek. Lancet Oncol. 2018;19(5):672-681.