US Pharm. 2019; 44 (4): HS-9-HS-12.
ABSTRACT: Clostridium difficile is een pathogeen waarvan bekend is dat het diarree en colitis veroorzaakt. Als het niet goed wordt behandeld, kan het zowel terugkeren als zich ontwikkelen tot levensbedreigende aandoeningen zoals toxisch megacolon en multi-orgaanfalen. Richtsnoer updates uitgebracht in 2018 weerspiegelen opmerkelijke veranderingen in de behandeling van C difficile infectie (CDI). Metronidazol wordt niet langer aanbevolen als eerstelijnstherapie voor volwassenen; orale vancomycine en fidaxomicine worden nu aanbevolen., De huidige richtlijnen adviseren fecale microbiota transplantatie voor patiënten met meerdere recidieven van CDI bij wie behandeling met antibiotica heeft gefaald. Het is aangetoond dat de betrokkenheid van apothekers bij antibioticabeheerprogramma ‘ s het aantal CDI in ziekenhuizen aanzienlijk vermindert.
Clostridium difficile, ook bekend als C difficile, is een grampositieve sporenvormende bacterie die diarree en colitis veroorzaakt. De strenge gevallen kunnen tot sepsis, pseudomembranous colitis, toxisch megacolon, en multiorgan mislukking leiden., De CDC schat dat C difficile beà nvloedt een half miljoen mensen per jaar, en 20% van de getroffen kan opnieuw besmet raken.1 Het is gemeld dat 1 op de 11 mensen ouder dan 65 jaar stierf aan een gezondheidszorg-geassocieerde C difficile infectie (CDI) binnen een maand na de diagnose.1 risicofactoren voor C difficile omvatten gebruik van antibiotica, leeftijd ouder dan 65 jaar, Recente ziekenhuisopnames, een verzwakt immuunsysteem, en eerdere CDI of bekende blootstelling.1-3
c difficile sporen worden verspreid via de fecale-orale route, hand-op-hand contact en verspreiding in de lucht in ziekenhuizen., Symptomen van CDI ontwikkelen zich meestal kort na gebruik van antibiotica, met een risico dat tot 90 dagen aanhoudt.2 het hoogste risico op CDI treedt op tijdens en in de eerste maand na blootstelling aan antibiotica. Langdurig gebruik van antibiotica en het gebruik van meerdere antibiotica verhogen verder het risico op CDI. Chemotherapie, gastro-intestinale chirurgie, en het gebruik van zuur onderdrukkende medicijnen zoals protonpompremmers of histamine-2 blokkers zijn risicofactoren ook.,2,4
symptomen van CDI zijn diarree met dunne, waterige ontlasting of frequente stoelgang gedurende enkele dagen; koorts; gevoeligheid van de maag of pijn; verlies van eetlust; en misselijkheid. Het gebruik van macrolide antibiotica met inbegrip van clindamycine, derde en vierde generatie cefalosporines, penicillines, fluorochinolonen, en carbapenems worden vaak geassocieerd met CDI. Het gebruik van antibiotica onderdrukt normale darm microbiota en staat c difficile toe om te bloeien.Difficile produceert twee toxinen die colitis kunnen veroorzaken: enterotoxine (toxine A) en cytotoxine (toxine B). Toxine A is krachtiger., De toxines veroorzaken neutrofielen, die ontsteking van de mucosal voering, cellulaire necrose, en verhoogde peristaltiek en capillaire permeabiliteit veroorzaken, die in diarree en colitis resulteert. De Noord-Amerikaanse pulsed-field gelelektroforese type 1 (NAP 1) stam van C difficile is in verband gebracht met ernstige uitbraken in Noord-Amerika en Europa. NAP 1 produceert binaire toxine, 16 keer meer toxine A en 23 keer meer toxine B dan andere stammen.5
diagnose van CDI
patiënten met drie of meer niet-gevormde, onverklaarbare en nieuw optredende ontlasting binnen 24 uur dienen te worden getest op CDI.,4 C difficile kan worden gediagnosticeerd door de detectie van toxine A en / of toxine B in een ontlasting monster. Een ontlasting toxine test moet worden gebruikt als onderdeel van een multistap algoritme met glutamaat dehydrogenase (GDH) Plus toxine; GDH plus toxine, arbitrated door nucleïnezuur amplificatie test (NAAT); of Naat plus toxine, in plaats van NAAT alleen. Enzyme immunoassay (EIA)wordt ook gebruikt om toxine A of toxine B. EIAs zijn voordelig omdat ze een snelle doorlooptijd. GDH detecteert snel de aanwezigheid van C difficile in ontlasting monsters, maar heeft niet de mogelijkheid om de productie van toxines te detecteren., Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) tests voor toxine A of toxine B bieden ook een snelle doorlooptijd en hoge specificiteit.4,5
behandeling
in februari 2018 hebben de Infectious Diseases Society of America (IDSA) en de Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) een update gepubliceerd in de clinical practice guidelines for CDI in adults and children, waarin nieuwe aanbevelingen zijn opgenomen.4 de grootste verandering ten opzichte van de vorige richtlijn betreft de eerste behandeling van het CIO.
metronidazol wordt niet langer aanbevolen als eerstelijnsbehandeling voor volwassenen., Orale vancomycine en fidaxomicine worden nu ondersteund als eerstelijnsopties voor zowel niet-Ernstige als ernstige initiële episodes van CDI. Deze verandering komt voort uit het bewijs dat beide opties zorgen voor het verdwijnen van de symptomen en aanhoudende verdwijning een maand na de behandeling. Metronidazol wordt alleen aanbevolen voor niet-ernstige eerste episodes wanneer patiënten niet in staat zijn orale vancomycine of fidaxomicine te verkrijgen of te behandelen. Vanwege het risico op neurotoxiciteit moeten herhaalde of langdurige behandelingen worden vermeden., Patiënten met fulminante CDI moeten 4 maal per dag vancomycine 500 mg krijgen in combinatie met I.V. metronidazol. Voor recidiverende CDI mag metronidazol niet worden gebruikt. Als metronidazol werd gebruikt voor de initiële behandeling, dienen patiënten oraal vancomycine te krijgen. Als vancomycine werd gebruikt als initiële behandeling, kan vancomycine opnieuw worden toegediend, maar als een taps toelopend en gepulseerd regime, of fidaxomicine kan worden gebruikt.
bij tweede of volgende recidieven kunnen patiënten worden behandeld met orale vancomycine, fidaxomicine of een fecale transplantatie., De richtlijn adviseert niet om de CDI-behandeling verder uit te breiden dan de aanbevolen behandelingskuur en adviseert ook niet om de CDI-behandeling empirisch te herstarten voor een patiënt die verdere antibioticatherapie nodig heeft. Tabel 1 bevat de behandelingsaanbevelingen uit de bijgewerkte richtlijnen voor 2018.4
Vancomycine
Vancomycine is een glycopeptide dat de bacteriële celwandsynthese remt door de polymerisatie van glycopeptide te blokkeren door binding aan het gedeelte d-alanyl-d-alanine van de celwandprecursor., Vancomycine wordt oraal toegediend voor de behandeling van CDI en wordt minimaal systemisch geabsorbeerd om hogere concentraties in de dikke darm te bereiken. De nadelige gevolgen van mondelinge vancomycine omvatten buikpijn, dysgeusie, misselijkheid, hoofdpijn, winderigheid, en perifeer oedeem.6,7
fidaxomicine
fidaxomicine (Dificid) is een macrolide antibacterieel geneesmiddel dat bactericide is tegen c difficile in vitro, waardoor de RNA-synthese door RNA-polymerasen wordt geremd; het werd goedgekeurd in Mei 2011. Het is geïndiceerd voor volwassenen van 18 jaar en ouder voor de behandeling van C difficile–geassocieerde diarree., Om geneesmiddelenresistente bacteriën te verminderen en de effectiviteit te behouden, mag fidaxomicine alleen worden gebruikt voor de behandeling van infecties waarvan bewezen is of waarvan sterk vermoed wordt dat ze veroorzaakt zijn door C difficile. De aanbevolen dosis is 200 mg oraal tweemaal daags gedurende 10 dagen met of zonder voedsel.
FDA goedkeuring was gebaseerd op twee gerandomiseerde, dubbelblinde, non-inferioriteitsonderzoeken waarin fidaxomicine werd vergeleken met vancomycine. De primaire resultaten waren de klinische respons aan het einde van de behandeling, gebaseerd op verbetering van diarree of andere symptomen en aanhoudende klinische respons 25 dagen na het einde van de behandeling., Beide eindpunten werden bereikt om aan te tonen dat fidaxomicine niet inferieur is aan vancomycine. Gemelde bijwerkingen omvatten misselijkheid, braken, buikpijn, gastro-intestinale bloeding, bloedarmoede en neutropenie.8,9
Rifaximine
Rifaximine remt de bacteriële RNA-synthese door binding aan bacteriële DNA-afhankelijke RNA-polymerase. Rifaximine wordt in de richtlijnen aanbevolen als een adjuvant post-vancomycine behandelingsregime voor patiënten met recidiverend CDI. Het wordt niet geabsorbeerd en heeft daarom minimale systemische effecten, maar er zijn zorgen over mogelijke resistentie bij gebruik van rifaximine., Gemelde vaak voorkomende bijwerkingen zijn duizeligheid, vermoeidheid en misselijkheid.4,6,10
Metronidazol
Metronidazol is een nitroimidazol dat in wisselwerking staat met DNA om verlies van spiraalvormige DNA-structuur en breuk van strengen te veroorzaken, wat resulteert in remming van eiwitsynthese en celdood bij gevoelige organismen. Orale Metronidazol is 100% biologisch beschikbaar. Er is echter een lage concentratie van medicatie op de plaats van infectie als gevolg van systemische absorptie, waarvan wordt aangenomen dat het bijdraagt aan verminderde werkzaamheid in matige en ernstige gevallen van CDI., Gemelde bijwerkingen zijn hoofdpijn, misselijkheid, metaalachtige smaak, duizeligheid en buikpijn.6,11
fecale Microbiota transplantatie
de huidige richtlijnen bevelen fecale microbiota transplantatie aan bij patiënten met meervoudige recidieven van CDI bij wie behandeling met antibiotica heeft gefaald. Het maagdarmkanaal wordt geschat om meer dan 160 bacteriële species te hebben, met een meerderheid die binnen de dikke darm verblijven. Aangezien antibiotica de groei van normale darmbacteriën onderdrukken, kunnen pathogenen zoals C difficile zich verspreiden., Butyraat is een vetzuur met een korte keten (SCFA) dat wordt geproduceerd door bacteriën die de neiging hebben uitgeput te zijn in CDI. SCFA is belangrijk voor energieproductie, immune functie, en normale darm microbiële groei. Terugkerende CDI vermindert ook Bacteroidetes en Firmicutes, die dominante darmflora zijn. Het opnieuw planten van deze bacteriestammen via fecale transplantatie van gezonde individuen kan de normale darmdiversiteit herstellen. De gemiddelde genezingspercentages voor recidiverend CDI zijn 91% tot 96% bij fecale transplantatie., In de literatuur is een verscheidenheid aan toedieningswegen gemeld, waaronder nasogastrische toediening, rectale klysma, colonoscopische toediening en orale preparaten van bevroren microbiële transplantatiecapsules uit de feces.2,4
adjuvante therapie
Bezloxumab (Zinplava), een humaan monoklonaal antilichaam dat bindt aan C difficile toxine B, werd goedgekeurd in oktober 2016. Het is geïndiceerd om recidief van CDI te verminderen bij patiënten van 18 jaar of ouder die een antibacteriële geneesmiddelenbehandeling voor CDI krijgen en een hoog risico hebben op recidief van CDI., Dit medicijn werd onlangs goedgekeurd, na de voltooiing van de bijgewerkte richtlijnen, en zal daarom worden opgenomen in toekomstige richtlijnen updates.12-14
Bezloxumab is niet geïndiceerd voor de behandeling van CDI omdat het geen antibacterieel geneesmiddel is en alleen gebruikt dient te worden in combinatie met een antibacteriële behandeling. Bezlotuxumab remt de binding van toxine B en voorkomt de effecten ervan op zoogdiercellen. Het bindt zich niet aan C difficile toxine A. De aanbevolen dosis is 10 mg / kg als een IV-infusie gedurende 60 minuten.,13
FDA goedkeuring was gebaseerd op twee fase 3 studies, MODIFY I en II. beide studies omvatten meer dan 1.000 patiënten in meerdere landen en werden uitgevoerd in zowel ziekenhuis als poliklinische instellingen. Het primaire resultaat werd geëvalueerd tot 12 weken na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. In zowel MODIFY i Als II was recidief van CDI lager met bezloxumab dan met placebo in patiëntengroepen met eerdere episodes van CDI, infectie met de bi/NAP1/027 stam, ernstige CDI, leeftijd van 65 jaar en ouder, en gecompromitteerde immuniteit. Bijwerkingen omvatten misselijkheid, pyrexie en hoofdpijn., Bij patiënten met een voorgeschiedenis van congestief hartfalen (CHF) trad hartfalen op bij 12,7% van de met bezloxumab behandelde patiënten, vergeleken met 4,8% in de placebogroep. De met bezloxumab behandelde patiënten hadden ook een hoger sterftecijfer dan de met placebo behandelde patiënten. Daarom moet bezloxumab bij patiënten met een voorgeschiedenis van CHF worden gereserveerd voor gebruik wanneer de voordelen opwegen tegen de risico ‘ s.,12-14
rol van de apotheker
een van de primaire risicofactoren voor het ontwikkelen van CDI is het gebruik van antibiotica, zodat apothekers een vitale rol kunnen spelen bij het minimaliseren van het risico van patiënten door middel van antimicrobieel Beheer. Snelle initiatie en toediening van antibiotica hebben bewezen om morbiditeit te verminderen. Er wordt echter geschat dat 20% tot 50% van alle antibiotica die in Amerikaanse ziekenhuizen worden voorgeschreven, onnodig of ongepast zijn. Niet alleen draagt ongepast antibioticagebruik bij aan antibioticaresistentie, maar het verhoogt ook het potentieel voor patiëntenbijwerkingen zoals CDI., De betrokkenheid van de apotheker bij antibioticabeheerprogramma ‘ s optimaliseert de behandeling van infecties door de selectie van geschikte antibiotica en de-escalatie van therapie indien van toepassing, en het is aangetoond dat het ziekenhuis CDI aanzienlijk vermindert.15
apothekers zijn ook in staat patiëntenvoorlichting te geven om de verspreiding van CDI te voorkomen. Patiënten moeten worden opgeleid om hun handen te wassen met zeep en water elke keer dat ze gebruik maken van de badkamer en altijd voor het eten. Iedereen die zorgt voor een patiënt geïnfecteerd met CDI moet voorzorgsmaatregelen nemen, zoals het gebruik van toga ‘ s en handschoenen om verspreiding te voorkomen., Thuis moeten CDI-patiënten met diarree indien mogelijk een aparte badkamer gebruiken. Oppervlakken kunnen worden gereinigd met een mengsel van bleekmiddel en water.
door op de hoogte te blijven van behandelingsupdates zoals die in de SHEA / IDSA 2018 richtlijnen, kunnen apothekers ook andere zorgverleners helpen bij het implementeren van geschikte therapie voor dit potentieel levensbedreigende pathogeen.