US Pharm. 2016;41(12):38-41.
Paracetamol (känd som paracetamol i Europa) är en av de vanligaste orala medicinerna för smärta och feber minskning. Till skillnad från typiska icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, paracetamol har endast en mindre effekt på vävnads cyklooxygenas aktivitet och verkar producera analgesi genom att öka smärttrösklar, kanske genom hämning av kväveoxidvägen som aktiveras av många smärta neurotransmittorreceptorer., Om det används i lämpliga terapeutiska doser har acetaminofen en utmärkt säkerhetsprofil; emellertid är dess huvudsakliga biverkning hepatotoxicitet, som kan uppstå efter överdosering eller missbruk. Detta beror på att acetaminofen metaboliseras i levern. I USA är acetaminofen toxicitet den vanligaste orsaken till akut leversvikt och den näst vanligaste orsaken till leversvikt som kräver transplantation.1
Paracetamol överdosering är också känd som paracetamol förgiftning., American Association of Poison Control Centers kallar acetaminophen ett av de vanligaste läkemedlen i samband med både avsiktlig och oavsiktlig förgiftning och toxicitet.1 för de flesta är det säkert att ta 4000 mg (4 g) acetaminofen inom en 24-timmarsperiod. Oavsiktlig överdosering kan uppstå när en person tar för mycket paracetamol eftersom smärta eller feber inte minskar efter den rekommenderade dosen, eller när en person tar för många olika läkemedel som innehåller paracetamol. Dessa inkluderar sömntabletter och mediciner för förkylning, influensa och allergier., Dessutom, med förlängda frisättningspiller, förblir acetaminofen i kroppen under en längre tid.2
2014 års rapport från American Association of Poison Control Centers National Poison Data System noterade 50,396 enstaka exponeringar mot acetaminophen ensam och 22,951 enstaka exponeringar mot acetaminophen i kombination med andra droger. Acetaminofen exponering ensam resulterade i 65 dödsfall, och acetaminofen kombinationer resulterade i 42 dödsfall.1
denna artikel kommer kortfattat att granska historia, säkerhetsprofil, klinisk presentation och behandling av acetaminofenförgiftning.,
Paracetamol historia och profil
När paracetamol introducerades till den amerikanska marknaden 1947 var det endast tillgängligt på recept. År 1960 ändrades dess status till OTC. Under 2011 godkändes en IV-formulering av acetaminophen i USA för vuxna och barn i åldern > 2 år.1
Acetaminophen, eller N-acetyl-p-aminofenol (APAP), finns i mer än 200 OTC och receptbelagda läkemedel under olika varumärke eller handelsnamn., Paracetamol finns i olika former, såsom Elixir, suspensioner, tabletter (lösliga och tuggbara), kapletter, kapslar och paraffinbas rektala suppositorier. I USA säljs >25 miljarder doser årligen i form av 325 mg och 500 mg tabletter med omedelbar frisättning och 650 mg produkter med förlängd frisättning som marknadsförs för behandling av artrit. Kombinationsberedningar som hydrokodon-acetaminofen och oxikodon-acetaminofen anses vara kontrollerade ämnen och kräver recept.,3
paracetamol är en av de vanligaste medicinerna för smärta och feber minskning hos barn. Detta beror delvis på kontraindikationen av aspirin hos pediatriska patienter (Reye syndrom). Paracetamol absorberas snabbt och fullständigt från mag-tarmkanalen (GI).
överdosering av acetaminofen kan inträffa vid vilken ålder som helst. Hos barn i åldern < 1 år kan det resultera när en vårdgivare administrerar felaktiga doser av läkemedel som innehåller acetaminofen. Oavsiktlig förgiftning kan också förekomma hos småbarn och småbarn med oövervakad tillgång till mediciner., Även om paracetamol toxicitet är särskilt vanligt hos barn, de flesta av de allvarliga och dödliga fall har inträffat hos vuxna.3-5
i ett försök att minska risken för acetaminofentoxicitet i USA har ett antal läkemedelsreglerande förändringar införts. I 2009 krävde FDA att information om risken för acetaminofeninducerad hepatotoxicitet skulle ges med receptfria och receptbelagda APAP-innehållande läkemedel. Dessutom har FDA övervägt att minska den rekommenderade maximala dagliga dosen.,3 Slutligen utfärdade FDA i januari 2014 ett uttalande som gav råd om att kombinationsrecept smärtstillande medel som innehåller >325 mg paracetamol per tablett, kapsel eller annan doseringsform inte längre ska ordineras på grund av risken för leverskador.5
forskning visar att paracetamol också kan orsaka potentiellt dödliga hudsjukdomar, såsom Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys och akut generaliserad exantematös pustulos., Av denna anledning rådde FDA i augusti 2013 att alla som har en hudreaktion, såsom utveckling av utslag eller blåsor, samtidigt som acetaminofen ska sluta använda läkemedlet och söka omedelbar medicinsk vård.
För barn i åldern<12 år och/eller väger <50 kg, är den maximala dagliga dosen 75 mg/kg, med en rekommenderad dos på 10 till 15 mg/kg var 4 till 6 timmar efter behov och högst fem doser per 24-timmarsperiod., På grund av absorptionsskillnader är viktbaserad rektal-suppositorium dosering för barn högre (15-20 mg/kg per dos) och använder samma tidsintervall som för oral acetaminophen.5
hos vuxna är den minsta toxiska dosen av acetaminofen som ett enda intag 7,5 till 10 g; akut intag av >150 mg/kg eller 12 g acetaminofen hos vuxna anses vara en toxisk dos och medför hög risk för leverskador., Hos friska barn i åldern 1 till 6 år är den minsta toxiska dosen av acetaminofen som ett enda intag 150 mg/kg och akut intag av ≥250 mg / kg utgör en signifikant risk för acetaminofeninducerad hepatotoxicitet.5 barn som äter>350 mg/kg och som inte behandlas på lämpligt sätt löper hög risk för allvarlig levertoxicitet.5
klinisk Presentation och laboratorieresultat
eftersom kliniska symtom på toxicitet vid slutet av kroppen inte uppträder förrän 24 till 48 timmar efter akut intag, kommer de flesta patienter med överdosering av acetaminofen att vara asymtomatiska från början., Detta gör tiden för intag, kvantiteten och formuleringen av acetaminofen intagen extremt viktig för diagnos av levertoxicitet.3,5
de kliniska manifestationerna av acetaminofentoxicitet är vanligtvis uppdelade i fyra steg. Se Tabell 1 för en sammanfattning av dessa steg. Laboratoriefynd kan variera beroende på graden av hepatotoxicitet.3,5
patofysiologi
Paracetamol metaboliseras främst genom konjugering i levern till icke-toxiska, vattenlösliga föreningar som elimineras i urinen., Vid akut överdosering eller när den maximala dagliga dosen överskrids under en längre period blir metabolismen genom konjugering mättad och överskott av APAP metaboliseras oxidativt av CYP-enzymerna 2E1, 1A2, 2A6 och 3A4 till den hepatotoxiska reaktiva metaboliten N-acetyl-p-bensokinon imin (NAPQI).5,6
NAPQI har en extremt kort halveringstid och konjugeras snabbt med glutation, en sulfhydryldonator och utsöndras sedan renalt., Under förhållanden med överdriven NAPQI-bildning eller en ungefärlig 70% minskning av glutationbutiker binder NAPQI kovalent till cysteinylsulfhydrylgrupperna av hepatocellulära proteiner och bildar NAPQI-proteinaddukter. En kaskad av oxidativ skada och mitokondriell dysfunktion följer, och det efterföljande inflammatoriska svaret sprider hepatocellulär skada och död.6 Därför är produktionen av NAPQI, som överstiger ett adekvat lager av konjugering av glutation i levervävnaden, associerad med hepatocellulär skada, nekros och leversvikt.,5
antidot för paracetamol förgiftning, N-acetylcystein (NAC), teoretiseras att arbeta genom ett antal skyddsmekanismer. Eftersom NAC är en föregångare till glutation ökar koncentrationen av glutation tillgänglig för konjugering av NAPQI. NAC förbättrar också sulfatkonjugering av ometaboliserad APAP, fungerar som en antiinflammatorisk och antioxidant och har positiva inotropa effekter.6
dessutom ökar NAC lokala kväveoxidkoncentrationer och främjar mikrocirkulationsblodflöde, vilket förbättrar lokal syretillförsel till perifera vävnader., De mikrovaskulära effekterna av NAC-terapi är förknippade med en minskning av sjuklighet och mortalitet, även när NAC administreras i inställningen av etablerad hepatotoxicitet.5
NAC är maximalt hepatoprotektivt när det administreras inom 8 timmar efter akut paracetamol intag. När det är indicerat ska NAC administreras oberoende av den tid som förflutit sedan överdoseringen. Behandling med NAC har visat sig minska dödligheten hos patienter med nedsatt leverfunktion, även i frånvaro av mätbara serum-APAP-nivåer.,6
diagnos
utvärderingen av en överdos med acetaminofen IV är likartad med en överdos med oralt intag.1 eftersom antidotal terapi är mest effektiv när den initieras inom 8 timmar efter intag, är det viktigt att få en korrekt historia av tiden(s) för intag, mängden acetaminofen och formuleringen av acetaminofen som intas. Detta kommer att minska risken för hepatotoxicitet.2
grunden för diagnos och behandling av överdosering av acetaminofen är serum acetaminofenkoncentrationen., Detta är till hjälp även i avsaknad av kliniska symptom, eftersom dessa symtom är försenade. Rumack-Matthew nomogrammet är prediktivt för möjlig hepatotoxicitet efter enstaka akuta intagningar av acetaminofen.,wing-analyser rekommenderas för att underlätta diagnos:
• alkaliskt fosfatas
• protrombintid och internationellt normaliserat förhållande
• glukosnivåer
• njurfunktionsstudier (blodureakväve, kreatinin)
• lipas och amylas (i buksmärta)
• Salicylatnivå (hos patienter med misstänkta coingestants)
• arteriell blodgas och ammoniak (hos kliniskt komprometterade patienter)
• ammoniaknivåer i serum och datortomografi av hjärnan hos patienter med mentala statusförändringar
farmakokinetik: intagen acetaminophen absorberas snabbt från magen och tunntarmen., Serumkoncentrationen Toppar 1 till 2 timmar efter intag. Terapeutiska nivåer är 5 till 20 mikrogram/mL (33-132 µmol/L). Maximala plasmanivåer inträffar inom 4 timmar efter intag av en överdos av ett preparat med omedelbar frisättning. Intag av en formulering med förlängd frisättning av acetaminofen kan resultera i att maximala serumnivåer uppnås >4 timmar efter intag.Halveringstiden för elimination av acetaminofen är i allmänhet 2 timmar (intervall 0, 9-3, 25 timmar). Hos patienter med underliggande leverdysfunktion kan halveringstiden vara så lång som 17 timmar efter intag.,
behandling
utvärderings-och behandlingsmetoden för en IV acetaminofenöverdos liknar dem för en oral överdosering.1 de flesta akutmottagningar börjar med GI-dekontamineringsmedel omedelbart efter intag. Aktivt kol administreras om patienten är alert och presenteras inom 1 timme efter intag. Oralt aktivt kol adsorberar snabbt acetaminophen.Detta gi-dekontaminant kan ge en signifikant behandlingsfördel om det administreras inom 1 timme efter intag, eller senare om intag innebär ett medel som fördröjer magtömning eller saktar GI-motilitet., Patienter med acetaminofenkoncentrationer under den ”möjliga” linjen för hepatotoxicitet på Rumack-Matthew nomogrammet kan släppas ut efter att ha blivit medicinskt rensad.9
Rumack-Matthew nomogram (eller acetaminophen-toxicity nomogram) plottar serum acetaminophenkoncentrationen mot tiden sedan intag för att förutsäga eventuell levertoxicitet, samt låta klinikern bestämma om man ska fortsätta med NAC-behandling. Det är en logaritmisk graf som börjar inte direkt från intag, men från 4 timmar efter intag, efter absorption anses sannolikt vara fullständig., Detta nomogram möjliggör snabb hantering av acetaminofenöverdos. Generellt indikerar en SERUMPLASMA APAP-koncentration av 140-150 mcg / mL vid 4 timmar efter intag behovet av NAC-behandling.7,10 NAC är ungefär 100% hepatoprotektiv när den ges inom 8 timmar efter akut acetaminofenintag. NAC är godkänt för både oral och intravenös administrering.
Muntlig NAC: FDA-godkända behandling för oral administrering av NAC (Mucomyst) är som följer: Späd ut 20% lösning 1:3 med cola, juice eller annan dryck för att förbereda en 5% lösning., Använd inom 1 timme efter beredning för en total behandling av 72 timmar.
IV NAC: IV-formuleringen av NAC (Acetadot) används för närvarande i många akutmottagningar för behandling av acetaminofenintag. Användning av IV – formuleringen av NAC är att föredra om patienten inte kan tolerera oral NAC på grund av Emes refraktär för korrekt användning av antiemetika.11
injektionsvätska, lösning: för laddningsdosen späd 150 mg/kg (maximalt 15 g) i 5% dextros i vatten (D5W) 200 mL och infusera över 60 minuter., För den andra dosen späd 50 mg/kg (maximalt 5 g) i D5W 500 mL och infusera över 4 timmar. För den tredje dosen, späd 100 mg/kg (maximalt 10 g) i D5W 1,000 mL och infusera över 16 timmar. För att undvika vätskeöverbelastning hos patienter som väger <40 kg och hos dem som kräver vätskerestriktion, minska volymen av D5W proportionellt och kassera den oanvända delen.Vid svår levertoxicitet som leder till progression till leversvikt är levertransplantation den sista utvägen.,
slutsats
Paracetamol kan vara dödlig vid överdosering, men många underskattar de potentiella farorna med denna medicinering. Den terapeutiska dosen är 10 till 15 mg/kg per dos hos barn och 325 till 1 000 mg per dos hos vuxna, med en maximal rekommenderad daglig dos på 80 mg / kg hos barn eller 4 g hos vuxna. Den toxiska dosen varierar mellan individer, men det är osannolikt att toxiciteten beror på en enstaka dos av<150 mg/kg hos ett barn eller 7,5 g till 10 g hos en vuxen.,
de första manifestationerna av acetaminofenförgiftning är ofta milda och ospecifika, och de förutspår inte på ett tillförlitligt sätt efterföljande hepatotoxicitet. Acetaminophen absorberas snabbt och fullständigt från GI-kanalen. Maximal serumkoncentration mellan 30 minuter och 2 timmar efter en oral terapeutisk dos. Acetaminofeninducerad hepatit är akut i början och fortskrider snabbt. Därför är mätning av serum acetaminofenkoncentrationen kritisk när överdosering misstänks.,
risken för toxicitet förutses bäst genom att tiden för intag relateras till serumkoncentrationen av acetaminofen. Terapeutiska serumkoncentrationer varierar från 10 mcg / mL till 20 mcg / mL. Efter en enda akut överdos av ett preparat med omedelbar frisättning, bör en serum acetaminofenkoncentration dras 4 timmar efter rapporterat intag. Om förtäringen inträffade >4 timmar före presentationen ska koncentrationen dras omedelbart. Nivån bör utvärderas, enligt Rumack-Matthew nomogram, för att bestämma behovet av behandling med NAC.,