Abstrakt
betydelsen av hyperketonemi hos vuxna med diabetes som presenterar akutmottagningen med akut sjukdom, inte på grund av en diabetisk hyperglykemisk nödsituation, har inte varit väl karaktäriserad., Vuxna patienter med diabetes som presenterades för akutmottagningen som hade venös blodgas och beta-hydroxibutyratnivåer uppmätta medan i akutmottagningen retroaktivt utvärderades för förhållandet mellan BHB och kliniska resultat. Över 6 månader hade 404 patienter med diabetes minst en beta-hydroxibutyratnivå uppmätt i akutmottagningen. Det fanns 23 antaganden för diabetisk ketoacidos (DKA) eller hyperosmolärt tillstånd. Av resten hade 58 patienter en beta -; denna grupp hade en högre glukos vid presentationen (19, 0 (8, 8) jämfört med 10, 4 (9.,9) mmol/l), högre HbA1c (8, 8 (5, 4) mot 8, 0 (3, 3)%), lägre bikarbonat (22, 6 (6, 2) mot 24, 8 (4, 7) mmol/l) och högre anjongap (14, 8 (6, 1) mot 12, 6 (4, 2)) än de med . Det fanns inget samband mellan förekomst av ketos och vistelsens längd (4, 2 (7, 3) jämfört med (3, 0) (7, 2) dagar). Akut sjukdom hos patienter med diabetes i samband med ketos i frånvaro av DKA är förknippad med sämre glykemisk kontroll än hos patienter utan ketos., Ketos kan utgöra ett mellanliggande tillstånd av metabolisk dysreglering snarare än att vara associerad med en allvarligare akut sjukdom, vilket föreslagits av inget samband mellan BHB och vistelsens längd.
1. Inledning
ketonkroppar—beta-hydroxibutyrat (BHB), acetoacetat och aceton—är en viktig energikälla under energibegränsning. De produceras övervägande från fettsyror i levern . Prevalensen och den kliniska betydelsen av ketos vid akut sjukdom hos vuxna patienter med diabetes, i avsaknad av en hyperglykemisk nödsituation, har inte varit väldefinierad., Graden av BHB-höjning med hyperglykemiska nödsituationer har karakteriserats väl, med barn eller>3.8 mmol/l hos vuxna som presumtiva tecken på diabetisk ketoacidos . Normalt är cirkulerande BHB-nivåer under 0,5 mmol/l , men med svält kan nivåerna stiga upp till 6 mmol / l . En studie utförd på en pediatrisk population som presenterades för ED fann ett samband mellan ketonnivåer och feber, och ketonnivåerna var högre hos barn som togs in . Detta tyder på att ketos uppträder som en del av ett stressrespons på sjukdom., BHB, förutom sin traditionella roll som bränslekälla under fastande, har också en viktig roll som en signallänk mellan metaboliska och immunsystem . Det finns en brist på information om den förväntade graden av ketos hos vuxna med akut sjukdom. Att definiera den förväntade graden av ketos med akut sjukdom har blivit viktigare med tanke på förmågan att genomföra BHB-testning i vården och att natriumglukoskotransporter typ 2-hämmare (SGLT2i) kan utlösa euglycemisk DKA med interkurrenta sjukdomar .,
syftet med denna studie är att undersöka om ketos är förknippad med större metabolisk rubbning genom att undersöka förhållandet mellan BHB och glukos, HCO3, anion gap (AG) och basöverskott (BE) och om ketos är förknippad med en allvarligare akut sjukdom, som bestäms av en ökad vistelsetid, sjukhusdödlighet eller högre laktat vid presentationen. För att undersöka om BHB kan vara en del av ett systemiskt stressrespons, kommer frekvensen av systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom (SIRS) enligt förekomsten av ketos att bedömas.
2., Metoder
2.1. Design och inställning
studiepopulationen bestod av vuxna patienter som deltog i Ed of Prince of Wales Hospital, ett tertiärt hänvisningssjukhus i ett stadsområde i Australien. Patienterna var berättigade om en point-of-care (POC) BHB mätning och venous blood gas (VBG) mätning hade utförts vid presentation till ED. BHB-testning hade uppmuntrats i ED på grund av rapporter om euglykemisk DKA, med tanke på den ökade användningen av natriumglukoskotransportör typ 2-hämmare (SGLT2i) i gemenskapen .
2.2., Datautvinning
demografiska data, såväl som kliniska och laboratorievariabler erhållna vid presentationen och fångade i den elektroniska journalen (Cerner Millennium), hämtades retroaktivt och användes för denna analys., Vi samlade epidemiologisk information (ålder, kön, vistelsens längd och tillåtande lag), medicinsk historia (diabeteshantering vid presentation och närvaro av comorbiditeter för att bestämma Charlson-poängen , liksom förekomsten av andra bidragsgivare till risk för ketos inklusive minskat oralt intag eller etanolintag), biokemiska egenskaper (glukos, BHB, laktat, anjongap (AG), basöverskott (BE), uppskattad glomerulär filtreringshastighet (eGFR) och vitcellsantal (WCC)) och kliniska observationer vid presentation (hjärtfrekvens, blodtryck och temperatur)., VBG mätningar utfördes med hjälp av ABL800 Flex (Radiometer Medical ApS, Danmark). BHB-nivåerna mättes med en POC-maskin (Nova Biomedical Corporation, USA), som har validerats väl mot laboratoriemätning . AG beräknades genom att subtrahera summan av klorid-och bikarbonatkoncentrationen från summan av natrium-och kaliumkoncentrationen . Förekomsten eller frånvaron av diabetes dokumenterades i upptagande eller urladdningssammanfattningen och inkluderade nya diagnoser som gjordes under den upptagandet., Minskat oralt intag, kräkningar eller akut etanolintag registrerades om det dokumenterades i journalen. DKA och HHS definierades av Kitabchi et al. med triaden av metabolisk acidos, hyperglykemi och ketos, även om mätningen av BHB utfördes med användning av POC BHB-nivå snarare än genom laboratoriemätning . Euglycaemic DKA definierades av Kitabchi et al. men igen med BHB mätt med en POC-maskin.
systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom (SIRS) är en inflammatorisk process, oberoende av dess orsak sett i en rad olika tillstånd inklusive sepsis ., Det definierades som två eller flera av följande: eller >38°C, andnings andetag/min, hjärtslag/minut, eller >, eller >10% bandformer . Data för att beräkna Quick Sequential (sepsis-related) organfel bedömning (qSOFA) samlades också, med 2 eller flera av följande variabler betraktas som en positiv poäng: respiratorisk /minut, systoliskt blod , eller förändrad mentation . Förekomsten av existerande comorbidförhållanden definierades av Charlson comorbidity index score .
2.3., Analys
eftersom BHB-nivåer som inte är högre än 0,9 mmol/l sågs hos patienter på SGLT2i , överstiger BHB inte 1 mmol/l, oberoende av glukos i frånvaro av interkurrenta sjukdomar i T1DM , och hyperketonemi har tidigare definierats vid ett tröskelvärde på 1 mmol/l oavsett diabetesstatus , grupperades patienterna enligt huruvida BHB-nivån var <1 mmol/l (låg-BHB-grupp eller No-ketosgrupp), eller BHB var ≥1 mmol/l utan DKA (hög BHB-grupp eller ketosgrupp) eller närvaron av DKA eller HHS.,
data uttrycktes som medianer och interkvartila intervall (IQR), som medel-och standardavvikelse, eller som procent. Statistik erhölls med hjälp av SPSS version 25 (IBM SPSS Statistik för Windows, version 25.0 Armonk, NY, IBM Corporation). Kruskal-Wallis-testet användes för jämförelser mellan grupper för kontinuerliga variabler. Där det fanns betydande skillnader utfördes post hoc-analys med hjälp av Dunns förfarande med en justering av Bonferroni. För kategoriska variabler utfördes ett test., Etisk godkännande erhölls från sydöstra Sydney Local Health District Human Research Ethics Committee, som avstod från behovet av samtycke.
3. Resultat
3.1. Antal och egenskaper hos deltagare
under en 6-månadersperiod 2018 hade 404 patienter med diabetes som presenterades för ED minst en VBG-nivå och en BHB-nivå mätt medan de var i ED., Det fanns totalt 23 diabetes nödsituationer, inklusive DKA hos 12 patienter med T1DM, DKA på grund av en SGLT2i hos en patient med T2DM, DKA hos 2 patienter med T2DM och DKA hos 2 patienter med diabetes på grund av exokrin bukspottskörtelsjukdom; HHS var närvarande i 6 fall. Trehundra tjugotre patienter hade BHB under 1 mmol/l, och 58 patienter hade men utan DKA.
demografiska egenskaper hos kohorten, stratifierad för keton och diabetisk akutstatus, visas i Tabell 1. De som presenterade DKA var yngre (medianåldern var 48,9 år, men det fanns inga skillnader mellan de andra grupperna)., T1DM var den vanligaste typen av diabetes i DKA-gruppen, men annars varierade inte typerna av diabetes mellan låg – och högketongrupperna. Frekvensen av insulinanvändning skilde sig inte över grupperna, och den totala användningen av SGLT2i var låg, 3,4 och 5,2% av låg – respektive högketongrupperna. Bördan av redan existerande comorbidities, som återspeglas av Charlson-poängen, var liknande över grupperna.
3.2. Förhållandet mellan BHB och metaboliskt tillstånd
3, 3., Svårighetsgraden av akut sjukdom och andra relationer med BHB
LOS skilde sig inte mellan ketongrupperna, vilket visas i Tabell 1 (median LOS för lågketongruppen var 3, 0 (7, 2) dagar, för högketongruppen 4, 2 (7, 3) dagar och för DKA-gruppen 3, 2 (4, 1) dagar). Det fanns inga skillnader i inpatientdödlighet över ketongrupperna. LOS korrelerade med laktat (,) men inte med BHB (). Frekvensen av SIRS var den lägsta i de som var fria från ketos (22,6%), med en liknande frekvens i de andra grupperna (41,4-50%). Median BHB i högketongruppen var 0, 4 (0.,9) mmol/L mot 0,2 (0,3) mmol / l i No-ketosgruppen (). Qsofa-poängen skilde sig inte mellan grupperna. WCC var den högsta i de med ketos eller DKA, som visas i Tabell 1. Frekvensen av dokumenterat akut etanolintag var den högsta bland dem som presenterade DKA (16,7%) och den näst högsta hos dem med ketos (8,6%). I inget av dessa fall var ketos tillskrivet en diagnos av alkoholisk ketoacidos. Patienter med ketos eller DKA hade sannolikt minskat oralt intag eller kräkningar enligt dokumenterad presentation, vilket visas i Tabell 1.
4., Diskussion
Hyperketonemi definieras som, i avsaknad av en diagnos av DKA eller HHS, var närvarande i 14% av denna serie av patienter med diabetes deltar i en vuxen akutmottagning som hade VBG och BHB nivåer mätt. Resultaten av HCO3, AG och BE för de med ketos var mellanliggande mellan de utan ketos och de med DKA. De med ketos hade sämre tidigare glykemisk kontroll, vilket återspeglas av en högre HbA1c än hos de utan ketos, och hade större akut hyperglykemi vid presentation., Dessa resultat tyder på att ketos i frånvaro av en diabetisk nödsituation återspeglar hos en sårbar patient större metabolisk dekompensation med akut sjukdom snarare än svårighetsgrad av akut sjukdom som återspeglas av LOS, vilket inte var annorlunda mellan låg – och högketongrupperna.
ketoshastigheten i vår kohort är lägre än den som ses hos akut sjuka barn utan diabetes som presenteras för ED, där de med eller högre utgjorde 34,4% av kohorten ., Frekvensen av hyperketonemi i ED i vår serie var emellertid högre än den som sågs bland patienter utan diabetes som fastade för kirurgiska ingrepp, där det bara var 3%. Denna skillnad i ketoshastigheten kan föreslå att fastande eller minskat oralt intag ensam inte är ansvarigt för utvecklingen av ketos. Vuxna med diabetes, särskilt om dåligt kontrollerade, eller med hyperglykemi kan motivera genomgår BHB-testning i närvaro av akut sjukdom., Bland dem med typ 1-diabetes och diabetes på grund av bukspottskörteln, där det finns hyperglykemi eller oro för diabetisk ketoacidos på grund av metabolisk acidos eller symtom på ketos som illamående och kräkningar, är BHB-testning berättigad. Med tanke på svårighetsgraden av resultaten med SGLT2i-inducerad DKA i tidigare rapporter skulle BHB-testning hos någon patient som uppvisar akut sjukdom på denna klass av läkemedel vara försiktig även om ketonnivån hos dem på detta läkemedel inte skilde sig från dem som inte var på en SGLT2i., I närvaro av en oförklarlig metabolisk acidos kan BHB-testning hjälpa till med diagnosarbetet.
de med ketos, DKA eller HHS hade sämre tidigare glykemisk kontroll, vilket återspeglas av högre HbA1c, och hade större hyperglykemi vid presentation. Hyperglykemi och T2DM är associerade med högre BHB-nivåer i frånvaro av akut sjukdom . Vi såg inte ett samband mellan BHB och LOS, vilket tyder på att förekomsten av ketos inte återspeglar en mer allvarlig akut presentation. Till stöd för detta korrelerade laktat med LOS, men det fanns inget samband mellan BHB och LOS., Vi hade bedömt laktat som en surrogatmarkör eller en prediktor för sämre sjukhusresultat och allvarligare sjukdom vid presentationen , men vi samlade inte in data om huruvida typ A eller B hyperlaktatemi kan ha varit närvarande.
bortsett från dess roll som en alternativ bränslekälla finns det också bevis för att BHB ger en signallänk mellan de metaboliska och immunsystemen . Det finns betydande bevis för en ökning av inflammation som uppträder under hyperketonemi., Ökade nivåer av ketonkroppsacetoacetat resulterar i ökad oxidativ stress i röda blodkroppar, vilket framgår av ökad lipidperoxidering och minskad glutation . Hyperketonemi kan också öka tumörnekrosfaktor alfa-sekretion och öka monocyt-vidhäftningen till vaskulär endotel . Acetoacetate visats upregulate NADPH oxidas 4, bidrar till oxidativ stress hos endotelceller . Även om vi har visat en koppling mellan BHB och SIRS, begränsar vår metod ytterligare tolkning., SIRS-svaret återspeglade inte sepsis eftersom qSOFA-poängen inte var olika mellan grupperna. Potentiellt kan komponenterna i SIRS i vår serie ha varit onormala på grund av volymkontraktion på grund av minskat oralt intag eller en ökad andningsdrift kan ha uppstått som svar på ett ökat anjongap. I en pediatrisk kohortfasta för kirurgi var dock lägre ketos associerad med ett bättre medelartärtryck , vilket tyder på att ketonemi i sig är potentiellt skadligt för det hemodynamiska tillståndet., Ett inverterat U-format förhållande mellan BHB och fysiologiska effekter har föreslagits med mild höjning som är fördelaktig och högre nivåer är skadliga .
frekvensen av ketos varierade med det akuta näringstillståndet. Detta fynd liknar det från ett pediatriskt ED där en stark korrelation mellan BHB-nivåer och minskat oralt intag konstaterades . Det är oklart om utvecklingen av ketos bidrog till minskat intag och kräkningar i vår ketoskohort., Även om ingen patient i vår serie fick en diagnos av alkoholisk ketoacidos, sågs en hög grad av dokumenterat akut etanolintag före presentationen i DKA-och ketosgrupperna. Det har föreslagits att fall av alkoholisk ketoacidos kan missas eller underrapporteras i ED med presentation tillskrivs andra diagnoser som akut gastrit , och så BHB-testning kan vara användbar om detta misstänks.
vår studie har flera begränsningar, särskilt att data är observationella, vilket begränsar eventuella slutsatser om orsakssamband., Patienter med diabetes som förblev odiagnostiserade kan inte ha inkluderats. Det är okänt om BHB-resultatet påverkade den glykemiska behandlingen och därmed effekten. LOS som en återspegling av svårighetsgraden av presentationen är öppen för förvirrare som comorbidities; men vi försökte ta itu med detta genom att bedöma Charlson-poängen, som inte skilde sig mellan grupperna. SIRS som en markör för inflammation eller stressrespons är ospecifik , och som diskuterats kan poängen istället återspegla fysiologiska svar på de metaboliska rubbningarna., En ytterligare begränsning är att acetoacetatmätning inte bedömdes. Acetoacetatmätning kan vara till hjälp vid bedömningen av patienter med ökad BHB och akut sjukdom .
Sammanfattningsvis visar denna studie att ketos kan ses med akut sjukdom hos vuxna med diabetes. Ketos kan representera ett mellanliggande stadium av metabolisk derangement i samband med akut sjukdom. Ketos är associerad med närvaron av SIRS vid sjukhuspresentation, och om ketos är en del av ett akut stressrespons kräver ytterligare utforskning.,
datatillgänglighet
de data som används för att stödja resultaten av denna studie ingår i artikeln.
Disclosure
denna forskning fick inte särskild finansiering men utfördes som en del av författarnas anställning av sydöstra Sydney Local Health District. AMSL Australia tillhandahöll ketone test stripes för användning i akutmottagningen under 2018.
intressekonflikter
författarna har inget att förklara.