de olika formerna av Waardenburg syndrom (WS), en neurocristopathy, uppstår från mutationer i flera gener. 6 gener som är involverade i WS är PAX3 (kodning parade box 3 transkriptionsfaktor), MITF (mikroftalmi-associerade transkriptionsfaktor), EDN3 (endotelin 3), EDNRB (endotelin-receptorn typ B), SOX10 (kodning, Sry bOX10 transkriptionsfaktor), och SNAI2 (snigel homolog 2), med olika frekvenser.,
bevis tyder på att MITF-genen transaktiverar tyrosinasgenen, som är involverad i melanocytdifferentiering. PAX3 tillhör en familj av parade domänproteiner som binder DNA och reglerar genuttryck; dess molekylära mekanism är oklart. En studie av Watanabe et al visade att PAX3 transactivates den MITF projektansvarig. Därför kan mutationer i PAX3-genen påverka regleringen av MITF-genen, vilket leder till abnormiteter av melanocytdifferentiering. Ett senare arbete identifierades 15 roman och 4 tidigare publicerade heterozygot mutationer i PAX3 och MITF., Sekvenserings-och kopiantalsanalys av både PAX3 och MITF bör betraktas som en del av den rutinmässiga molekylära diagnostiska utvärderingen av dessa patienter.
Waardenburg syndrom typ 1
de flesta, om inte alla, fall av WS1 orsakas av mutationer i PAX3-genen som ligger på kromosomband 2q35. Raderingar, ramskift, skarvplats och nonsensmutationer, liksom hela genraderingar, har rapporterats. WS1 kan vara ärvs på ett autosomalt dominant eller kan vara resultatet av en de novo mutation.,
två nonsens PAX3-mutationer identifierades hos kinesiska patienter med WS1. Den ena är heterozygot för en ny nonsensmutation, s209x, och den andra är heterozygot för en tidigare rapporterad mutation i den europeiska befolkningen, R223X. båda mutationerna skapade stoppkodon som leder till trunkering av PAX3-proteinet. Nya mutationer av PAX3, MITF, och SOX10 gener har beskrivits i Kinesiska patienter med WS1 eller WS2. En roman PAX3 homozygot mutation av c.372-373delGA (s.N125fs) hittades som gav upphov till en frameshift och trunkering av PAX3 protein.,
Waardenburg syndrom typ 2
mutationer i MITF-genen, som ligger på kromosomband 3p14.1-p12.3, orsakar vissa fall av WS2. Deletioner, missense, splice site och nonsens mutationer har rapporterats. Dessa mutationer kan vara ärvda i ett autosomalt dominant mönster eller kan vara de novo. Andra fall av WS2 har kopplats till ett annat locus på 1p21-p13. 3, fortfarande andra förblir unlinked till antingen locus. Sex nya varianter identifierades hos 13 WS2-patienter från sex orelaterade kinesiska familjer genom nästa generations sekvensering., Mutationer i SOX10 och MITF befanns vara de två främsta orsakerna till associerad dövhet.
upp till 20 mutationer i SOX10-genen har kopplats till WS2. En ny dominerande mutation i denna gen avgränsades i en kinesisk familj.
Waardenburg syndrom typ 3
mutationer i PAX3 har också hittats hos patienter med en WS3 fenotyp. WS3 kan vara ärvt som en dominerande sjukdom. I vissa fall kan WS3 vara en manifestation av homozygotiska mutationer av denna gen.,
Waardenburg syndrom typ 4
WS4, som har studerats med en zebrafisk modell, orsakas av homozygot mutationer i antingen EDN3 gen eller EDNRB gen, heterozygot mutationer i någon av dessa gener orsakar isolerade Hirschsprungs sjukdom. Sangkhathat et al rapporterade att medan homozygot mutationer av EDNRB kan resultera i WS4 och muterade heterozygotes manifest isolerade Hirschsprungs sjukdom i lägre penetrans, resultaten i en familj som var i överensstämmelse med tidigare observationer att hela spektrumet av WS4 inträffat att den muterade homozygoter.,
heterozygota mutationer i SOX10-genen orsakar också enligt uppgift WS4. SOX10-genen interagerar med PAX3 vid reglering av MITF-genen. SOX10 mutationer är associerade med en mer allvarlig fenotyp som kallas PCWH, bestående av perifer demyeliniserande neuropati, central dysmyeliniserande leukodystrofi, WS och Hirschsprungs sjukdom. Kronisk förstoppning i WS kan också representera en SOX10 mutation. En förening kan existera mellan homozygota mutationer i MITF och WS4.,
associerade abnormiteter
Mikrodeletioner eller angränsande gendefekter kan vara involverade i patogenesen av andra missbildningar associerade med detta syndrom.
Waardenburg anophthalmia syndrom har också beskrivits hos barn med homozygot mutation i genen SPARC-relaterad modulärt kalciumbindande protein 1 (SMOC1).
mutationer i generna PAX3 och MITF har beskrivits i WS, som kliniskt kännetecknas av medfödd hörselnedsättning och pigmenteringsanomalier.