med de senaste GWAS framgångar att identifiera mer än 80 replikerade loci, kommer nästa våg av utmaningar för den genetiska studien av depression fram.
Utmaning 1., Att prioritera troliga orsaksgener för funktionell uppföljning
en viktig egenskap hos GWASs är att de identifierade varianterna bara flaggar genomiska regioner utan att nödvändigtvis ge en direkt koppling till de underliggande biologiska mekanismerna21. Dessutom kan den identifierade varianten inte vara (direkt) orsakssamband med den fenotyp av intresse utan till andra fenotyper som är starkt associerade med den fenotyp av intresse, inklusive comorbid villkor och mellanliggande drag i orsaksvägen som leder till det slutliga resultatet., Dessutom är effektstorlekarna för enskilda genetiska varianter vanligtvis mycket små (även om detta inte utesluter att effektstorlekarna på för närvarande okända mikrobiologiska fenotyper högre i vattendelaren kan vara stora)22. Sammantaget utgör valet av de mest lovande signalerna och upptäckten av deras funktionella konsekvenser en stor utmaning. Med tanke på kostnaderna och svårigheterna att genomföra funktionella studier är prioritering av sannolika orsaksgener mycket viktigt. För cirka 80 + depression loci är detta en formidabel uppgift., Hittills har bioinformatikanalyser varit huvudstrategin.
Finmappning av identifierade loci används vanligtvis som ett första steg för att begränsa den ”trovärdiga uppsättningen SNPs” som sannolikt inkluderar orsaksvarianter som är ansvariga för de observerade GWAS-signalerna. Transetniska skillnader i jämviktsförhållandet kan användas för att förbättra dess resolution23. Men med undantag för den konvergera studien av återkommande deprimerade Han kinesiska kvinnor, depression GWASs har begränsats till individer av europeisk härkomst. Därför behövs mer GWASs i andra etniska grupper för att hjälpa till med fin kartläggning., Ytterligare bioinformatiska post-GWAS uppföljningsanalyser utnyttjar det faktum att det bara finns två biologiska mekanismer som kan förklara sanna SNP–fenotyp föreningar: (1) SNP kan förändra aminosyrakodningen (dvs en nonsynonymous SNP) ändra proteinstrukturen och potentiellt dess funktion, alternativt; (2) Det kan utöva sin fenotypiska effekt genom att påverka uttrycket av genen., Därför bioinformatisk post-GWAS rörledningarna kommer att kontrollera om GWAS-signaler kommer att vara i hög koppling obalans med nonsynonymous Snp inom närliggande gener och offentligt tillgänglig uttryck Quantitative Trait Loci (eQTL) resurser från berörda vävnader som hjärna (GTEx, Braineac) eller helblod för att kontrollera vilka Snp i de identifierade loci är också associerade med gene expression24.
nya verktyg integrerar bevis från GWAS med eqtl-data inom en mendelisk randomiseringsram som möjliggör tilldelning av trolig orsakssamband mellan gener inom loci25,26,27., Den Mendeliska randomiseringsmetoden är baserad på det faktum att DNA-sekvensen är fixerad, vilket innebär att orsakssambandet endast kan flöda i en riktning, vilket möjliggör användning av genetiska markörer som instrumentvariabler. Med tillkomsten av GWAS och den senaste explosionen i variantupptäckt har denna enkla idé tillämpats på stor effekt28. Det har särskilt använts för att undersöka orsakssambandet mellan korrelerade fenotyper och ursprunget till genetiska korrelationer (se även utmaning 4)., Men det kan också användas för att utforska genernas kausala roll inom identifierade genetiska loci för fenotypen av intresse25.
Mendelian randomisering i sin mest grundläggande form sammanfattas i Fig. 2 om orsakssambandet mellan en exponering (t.ex. fetma) och ett utfall (t. ex. depression) undersöks (association 1 i Fig. 2) genom att använda genetiska varianter som är kända för att påverka exponeringen (fetma) (association 2) som en instrumental variabel, genom att uppskatta sambandet mellan de genetiska varianterna och resultatet (depression) (association 3) 27.,
anpassad från Verduijn, 201027
Mendelian randomization har tre viktiga antaganden (se Fig. 3). För det första bör de genetiska varianterna ha ett robust och starkt samband med exponeringen (a). För det andra får varianterna inte kopplas till faktorer som förvirrar sambandet mellan exponering och utfall (b)., För det tredje påverkar de genetiska markörerna för exponeringen endast resultatet genom deras effekt på exponeringen och inte genom någon annan väg (c). Även om de två senare antagandena är svåra att bevisa har många Mendeliska randomiseringskänslighetsanalyser nyligen utvecklats som är mindre beroende av dessa assumptioner29.
(a) närvaro av en robust koppling mellan genetiska varianter och exponering (här depression), (B) frånvaro av (direkt / indirekt) samband mellan generiska varianter och förvirrande faktorer och (c) frånvaro av andra vägar mellan genetiska varianter och resultat., Anpassad från Verduijn, 201027
ytterligare bioinformatiska analyser kan undersöka om gener inom GWAS loci företrädesvis uttrycks i vissa vävnader eller berikas i vissa nätverk och vägar, och om dessa gener är mål för befintliga (t.ex. psykiatriska) läkemedel22,30. I slutändan måste otvetydiga bevis på underliggande mekanismer komma från funktionella studier som den som visar en roll i synapse beskärning för C4A-genen i schizofreni31., Att utveckla och öka genomströmningen av antingen cellbaserade eller djurmodellanalyser för att undersöka de många GWAS loci för funktion kommer att vara en av de största utmaningarna för den närmaste framtiden.
utmaning 2. Att hitta sällsynta och mer vanliga varianter
med tanke på samplingsstorleken och antalet upptäckta loci, förväntas det att större provstorlekar kommer att identifiera ytterligare loci. Dessa kommer att omfatta vanliga varianter med(jämn) små (er) effekter och förmodligen sällsynta varianter av måttlig till stor effekt även om deras roll i depression är för närvarande okänd.32, Den korta historien om GWASs av till exempel schizofreni stöder förväntningen att med större provstorlekar kan sällsynta varianter upptäckas. I allmänhet tenderar bidraget från sällsynta variationer av stark effekt att vara större för tidig debut, mycket ärftliga, svåra (t.ex. neurodevelopmental disorders, inklusive schizofreni) störningar och mindre för störningar som är mindre ärftliga, mindre allvarliga och med en senare start, såsom depression30. Men det utesluter inte en roll för sällsynta varianter i depression.,
det stöd som sällsynta varianter kan spela en roll i depression kommer också från stora GWASs av komplexa egenskaper utanför psykiatrin,framför allt mänsklig höjd33, 34. Vissa sällsynta varianter (mindre allelfrekvenser 0.8–2.1%) hade stora effekter, vilket innebar en 2 cm skillnad i höjd. Den förklarade variansen av genetiska varianter är en enkel funktion av både effektstorlek och MAF. Som sådan, trots deras mycket större effektstorlek, förklarar de sällsynta höjdrelaterade genetiska varianterna i genomsnitt liknande mängder variation på populationsnivå som vanliga varianter., Den mycket lägre effektstorleken hos vanliga varianter kompenseras av deras mycket högre frekvens.
lyckligtvis kan kostsamma helgenom eller exome sekvensering inte vara nödvändigt att hitta sällsynta varianter, eftersom stora GWAS provstorlekar på en miljon individer eller mer, tillskrivs mycket stora sekvenserade referensprover kommer att erbjuda tillräcklig upplösning och kraft i lågfrekvensområdet och är nu alltmer genomförbar35,36., Dessutom kan den starka fenotypiska och genetiska korrelationen mellan depression och andra psykiska störningar utnyttjas för att förbättra kraften och identifiera både ytterligare vanliga och nya sällsynta varianter för depression16.
utmaning 3., Fastställande av den genetiska arkitekturen av depression
initialt, GWASs av komplexa egenskaper drivs från den enkla gemensamma sjukdom–common variant (CDCV) modell, vilket innebär att ett måttligt antal (<100) av genvarianter av mellanliggande frekvens (MAF > 5%) med liten till måttlig effekt (eller > 1.5) står för den genetiska egenskapens lämplighet. Resultaten av de senaste GWAS-studierna av komplexa egenskaper, inklusive höjd, har visat att denna cdcv-modell är fel för de flesta typer av komplexa egenskaper37, 38, 39., heritability beror på ett stort antal sällsynta varianter med relativt stora effekter (inklusive kopieringsnummer varianter), (iii) den vidsträckta heritability-modellen, förutsatt att förutom additiva effekter av vanliga varianter beror heritability på sällsynta varianter, icke-additiv GxG (dominans, epistasis) och GXE-interaktioner samt epigenetiska effekter och (iv) Den omnigeniska modellen hypoteser om att den genetiska arkitekturen av komplexa egenskaper kännetecknas av mycket stora antal perifera, mer allmänna gener och ett begränsat antal ”kärngener”, antas vara mer sjukdomsgener.specifik37, 40.,
bortsett från de ännu inte upptäckta enstaka sällsynta varianterna kan infinitesimal-modellen ge en bra approximation för en mycket polygenisk sjukdom som depression. När det gäller icke-additiva interaktioner mellan GXG och GXE saknas avgörande bevis för att GWASs hittills inte har konstruerats och drivits för att upptäcka interaktioner mellan GXG och GXE, varken för depression eller för andra psykiska störningar eller längd. Nyligen genomförda studier kunde inte visa ett betydande inflytande av dominans för ett brett spektrum av komplexa egenskaper41., Tidigare försök att studera GxE på grundval av singelkandidatgener42 ersätts 43 nu med användning av polygeniska riskpoäng (t.ex. refs. 44,45). vilket kan ge mer löfte om detektering av GXE-interaktion, även om polygeniska riskpoäng endast kommer att ge ett allmänt mått på genetisk mottaglighet för depression som inte direkt indikerar underliggande mekanismer., Dessutom försummar användningen av polygeniska riskpoäng möjligheten att effekten av GXE-interaktion inte är konsekvent över olika gener eller vägar; vissa genetiska vägar kan visa GXE-interaktion men andra kanske inte eller i omvänd riktning. Det är dock troligt att dessa interaktionsstudier så småningom kommer att lyckas, till exempel ”indirekta” bevis på betydande GXE-interaktioner mellan personlighetsdrag och miljöexponer46, 47., När det gäller den omnigeniska modellen har Wray och kollegor nyligen hävdat att det, även om det är intuitivt tilltalande, inte finns tillräckliga empiriska bevis för förekomsten av dess hypotetiska kärngener18.
oberoende av den korrekta modellen för den genetiska arkitekturen måste den reservera en hedervärd plats för miljöpåverkan., Förutom de ovannämnda interaktionerna stöder två epidemiologiska observationer en väsentlig miljökomponent i depressionens etiologi: även om depression kan hittas överallt finns det stora nationella och regionala variationer i prevalensen3,48. På grund av mätprocessens ytterst subjektiva karaktär är dessa prevalensskillnader svåra att tolka. Dessutom har starka effekter på risken för depression dokumenterats för långsiktiga svårigheter (t. ex.,, ta hand om en dementerande partner, ihållande arbetslöshet, offer för kronisk mobbning) som dessutom måttliga depression risken för stressande livshändelser (t.ex. akut sjukdom av barn, svikit av vän)46,49,50,51. De senare kortsiktiga faktorer är vanligtvis tros spela en roll i tidpunkten för depression onsets Driver känsliga individer över den diagnostiska tröskeln. Även om sådana miljöeffekter delvis återspeglar depressionens genetiska bakgrund (dvs.,, gen-miljö korrelation); de är ändå sannolikt att ha en extra, tillsats, bidrag till, liksom interaktion med, genetisk risk för att förklara depression fenotyp.
utmaning 4. Genetisk pleiotropi och unraveling orsakssamband med andra egenskaper
Pleiotropi är fenomenet där en genetisk variant påverkar två eller flera fenotyper52. I linje med hög komorbiditet över psykiska störningar indikerar GWAS-fynden också betydande genetisk överlappning, även om omfattningen av detta kanske var oväntad53., SNP-baserade genetiska korrelationer (rg) mellan depression och andra psykiska störningar är substantial14. Pleiotropi är inte specifikt för psykiatri och har också visats mellan depression och somatiska tillstånden14,54,55.
en del av de genetiska korrelationerna kan härledas från symptom/diagnostisk överlappning, comorbiditet eller till och med vara en artefakt för diagnostisk felklassificering. Det är användbart att skilja mellan heterogenitet på grund av olika symptommönster som alla uppfyller MDD: s diagnostiska kriterier och heterogenitet på grund av comorbiditet med andra psykiska störningar, ett vanligt fenomen., Genetiska korrelationer kan också återspegla en vanlig orsak. Till exempel innebär nästan alla psykiska störningar känslighet för stressiga situationer, varför individuella skillnader i bedömning av och hantering av stressiga upplevelser påverkar svårighetsgraden av deras manifestation. Denna gemensamhet innebär att genetiska varianter som påverkar bedömning och hantering kan dyka upp i GWASs av dessa psykiska störningar, även om de i bästa fall är orsakssamband involverade på ett generiskt sätt, inte strikt en del av den specifika sjukdomens patofysiologi., I watershed-modellen ligger förmodligen dessa delade bedömnings-eller verkställande fungerande relaterade varianter relativt uppströms, med många sammanflöden nedströms. Den högre hierarkiska positionen gör det ”lättare” att vara involverad i flera fenotyper än varianter mer nedströms.
en unik egenskap hos genetiska i motsats till klassiska epidemiologiska föreningar som aids i unraveling causality är att confounders (eller tredje variabler) som påverkar både genetiska markörer och utfallsfenotyper inte existerar (DNA är fast)., Mendelian randomisering kan således också användas för att avlägsna orsakerna till korrelerade egenskaper med hjälp av genetiska markörer för att skilja mellan alternativa orsakssamband, såsom omvänd orsakssamband och delade orsaker56. Ett viktigt krav för effektiv mendelisk randomisering är tillgången till ett tillräckligt antal genetiska markörer associerade med exponeringen, eftersom deras kombinerade effekt bestämmer styrkan hos den instrumentella variabeln. Detta innebär att skilja orsakssamband mellan depression och tillhörande egenskaper med hjälp av Mendelian randomisering har nyligen blivit möjligt., Den fortsatta upptäckten av ytterligare genetiska varianter för depression kommer att vara viktigt för att förbättra deras styrka som en instrumental variabel och därmed kraften i Mendelian randomiseringsanalyser för att skilja mellan alternativa orsaksvägar och därigenom ge nya ledtrådar till gamla frågor.
utmaning 5. Att stänga ”heritability gap”
genetiska varianter som upptäckts av GWAS förklarar vanligtvis bara en bråkdel av den totala familjen – eller tvillingbaserad heritability. Detta har blivit känt som det saknade heritability problemet eller heritability gap41, 57., Nyligen introducerad metod tillåter nu också beräkning av SNP – eller chipbaserad heritability (h2SNP), vilket är andelen fenotypisk varians som gemensamt redovisas av alla varianter på ett vanligt GWAS-chip. h2SNP ger en övre bunden uppskattning av de genetiska effekter som kan detekteras av en (väldriven) GWAS58. Resten beror sannolikt på sällsynta och strukturella varianter som tills nyligen inte har fångats av vanliga GWAS-arrays35., Den senaste PGC depression GWAS uppskattar denna h2snp på ~9%, vilket bara är ungefär en fjärdedel av heritability baserat på Tvilling-och familjestudier på ~35%. Mätfel och heterogenitet i fenotypedefinitionen mellan de olika PGC-kohorterna kan dock förklara en del av skillnaden i heritability eftersom CONVERGE-studien fann en h2SNP mellan 20 och 29% inom deras kohort av noggrant bedömda kvinnor med tidig återkommande depression.,
en annan del av heritability gapet kan hänföras till potentiellt uppblåsta twin heritability uppskattningar orsakade av gen genom gemensamma (C) (eller delade) miljö (GxC) interaktioner45. Det vill säga genetiska effekter beror på miljöfaktorer som delas av tvillingar som växer upp i samma familj men inte av orelaterade individer i GWAS-proverna. De statistiska modeller som används i dubbla studier för att uppskatta tvillingbaserad heritability tilldelar helt den gemensamma effekten (GxC) till den genetiska komponenten, vilket ökar heritability uppskattningar och minskar bidraget från delad miljö., GXC-förklaringen ”löser” inte bara (en del av) heritability gap men den delade miljöparadoxen också. Denna paradox hänvisar till den uppenbara inkonsekvensen som, i motsats till epidemiologiska studier, de statistiska modeller som används i tvillingstudier vanligtvis finner knappast någon delad miljövarians medan många (distala) miljöriskfaktorer delas av tvillingar i samma familj, t.ex. fattigdom, familjeinstabilitet, barnmisslyckande, stadsdelstressorer, minoritetsstatus, SES59., Som påpekats av Uher och Zwicker45 försvinner denna paradox om vi inser att effekten av dessa delade miljöfaktorer beror på egenskaper som i större utsträckning delas av monozygotiska än dizygotiska tvillingar, dvs genetiska varianter.
skillnaden mellan heritability som förklaras av GWAS identifierade varianter och h2SNP har också mer passande betecknas ”dold” heritability som framtida större GWASs förväntas upptäcka ytterligare signaler som fortfarande är dolda i bullret., Dessutom har nya generationer av tätare och bättre kalkylerade GWAS matriser förväntas att fånga mer sällsynta och strukturella varianter, vilket kommer att öka h2SNP och minska sitt underskott med totalt (potentiellt uppblåsta) (familj-och twin-baserad) heritability35,s.57.
utmaning 6., Att minska den fenotypiska heterogeniteten
en stor utmaning är att identifiera genetiska varianter som är kausalt involverade i MDD och detta förvärras av användningen av minimal fenotypning (baserat på några symtom), vilket, som nyligen visat, kan ha givit fall orepresentativa för MDD som berikas av människor ”med icke-specifika subkliniska depressiva symtom och depression sekundära till en comorbid sjukdom”60.,
traditionellt har endofenotyper av depression använts i hopp om att detta skulle förkorta avståndet mellan gener och fenotyp och därmed minska genetisk heterogenitet. Hittills har förväntningarna inte blivit sanna eftersom de använda endofenotyperna var genetiskt inte mindre komplexa. De nyligen identifierade genetiska signalerna kan dock ge nya insikter i underliggande patofysiologiska vägar och nätverk som ger ledtrådar om mer lämpliga mindre komplexa endofenotyper (mikrobiologiska fenotyper) som ligger på högre nivåer i vattendelad modell och därmed närmare generna., Konstruktioner som bedöms genom uppgiftsprestanda, såsom belöningskänslighet och uppmärksamhetsfördomar, kan ha potentiellt nytta som endofenotyper om de är associerade med genetiska signaler. Med tanke på deras transdiagnostiska relevans kan de också redogöra för andra störningar där dessa mekanismer också är aktiva.
vissa hävdar att en annan väg framåt ligger i minskningen av fenotypisk heterogenitet, genom att rikta in sig på en specifik subtyp som återkommande melankoli i början eller ett specifikt symptomkluster9., Andra tror att en bredare fenotyp kommer att ge ett mer traktabelt mål för genetiska studier, eftersom detta identifierar fler signaler11. Resultaten av CONVERGE-konsortiet baserat på en provstorlek som var mycket mindre än den andra senaste depressionen GWASs tyder på att djupgående fenotypning kan löna sig9. Förutom högkvalitativ mätning av depression fokuserade denna studie på återkommande allvarlig depression som kan vara genetiskt mer homogen., Konvergensen skilde sig emellertid i ytterligare aspekter från den andra MDD GWASs, inklusive det kinesiska provet, fokus på kvinnor och analytiskt tillvägagångssätt. Vi kan inte utesluta att dessa skillnader bidrog till konvergens framgång.
de senaste GWASs-framgångarna med breda fenotyper av depression och neuroticism61 verkar stödja den breda trålmetoden 13. Men observera att fenotyp bredhet är föremål för mer buller eftersom sannolikheten för att identifierade loci inte är inblandade i fysiologin av fenotypen av intresse ökar med bredhet (se utmaning 4).,
i motsats till bredare mildare depressiva tillstånd kan andra kliniskt igenkännliga” subtyper ” av depression inklusive tidig återkommande depression och de mer allvarliga subtyperna av melankolisk, bipolär och psykotisk depression också vara mindre heterogen62, 63,64. Det är också viktigt att komma ihåg att även mycket homogena subtyper som definieras av beteendesymptom fortfarande placeras lågt i vattendelaren och förblir multifaktoriell, med flera underliggande etiologiska vägar även om de kan vara mindre genetiskt heterogena än alla ”fördjupningar” klumpade ihop.,
nya metoder för att förbättra definitionen av fenotyp av depression kan behövas. Vi skisserar två kompletterande tillvägagångssätt nedan som använder sig av depression mätt på den smalaste nivån av enskilda symtom.
Bottom-up: individuella symptom på depression som utgångspunkt
Symptomspecifik GWASs för att undersöka deras genetiska bakgrund kan vara ett intressant nästa steg. Tidigare depression GWASs har använt sammansatta poäng eller diagnostiska fall-kontroll mönster., Baserat på data från UK Biobank, Nagel och colleagues65 visade att de sammansatta betyg av neuroticism, ett viktigt personlighetsdrag som delvis överlappar med depression66, riktar fokus på genetiska varianter som påverkar majoriteten av aggregerade poster, dvs, ”global varianter”. Den genetiska signalen för ”lokala” varianter, som endast påverkar en eller några av de aggregerade föremålen, var allvarligt utspädd65. Med tanke på sin multidimensionella och heterogena natur är det troligt att symptomspecifika GWASs av depression kommer att ge liknande resultat., Några inledande bevis kommer från ett relativt litet prov som visar att h2snp av fyra depressionssymptomkomponenter (aptit, deprimerat humör och anhedonia, sömnlöshet och ångest) var annorlunda, vilket tyder på den möjliga fördelen med mer snävt definierade fenotyper67.
Top-down: använd hierarkiska dimensionsmodeller
hierarkiska dimensionsmodeller som den hierarkiska taxonomin för psykopatologi (HiTOP)68 visar hur psykopatologiska dimensioner kan ordnas i en hierarki, som sträcker sig från mycket breda ”spektrumnivå” dimensioner (t. ex.,, ångest, tankestörning, disinhibited externalizing, etc.), till mer specifika kluster av symtom. Till exempel, nödspektrum, en av de fem internaliserande spektra består av de nedre kluster (sub-dimensioner) av irritabilitet, anhedonia, numbing, fysisk panik, suicidalitet, dysfori, retardation, lassitude, aptitlöshet, sömnlöshet och generaliserad ångest69. Dessa modeller hypoteser en hierarki som förbinder spektrumnivådimensioner med mycket pleiotropa varianter som sänker symtomkluster med mindre pleiotropiska variantkluster., Denna fenotypiska beställning från Smal till bred kan hjälpa till vid tolkningen av genetiska fynd.
utmaning 7. Personlig behandling
en viktig fråga är nyttan av identifierade varianter för individualiserad behandling av depression. Tre applikationer kan vara genomisk (polygenisk) riskprognos, genomredigering och identifiering av nya ”drogbara” mål. GWAS resultat kan användas för genomisk risk förutsägelse. Ökad risk kan leda till mer intensiv övervakning eller till och med profylaktiska behandlingar som inte har samband med en specifik orsaksmekanism (jfr., förebyggande mastektomi vid hög genetisk bröstcancerrisk). Den utbredda pleiotropi bland psykiska störningar fenotyper (genetiska korrelationer) kan användas för att förbättra genomisk risk förutsägelse, så att detta kan gynna personlig medicine70. Genetisk riskdriven profylaktisk behandling är dock inte realistisk ännu, med tanke på den låga effektstorleken hos SNP-baserade genetiska prediktorer70.
Genomet-redigering teknik såsom CRISPR/Cas9 kan göra det möjligt att ändra eller inaktivera gener i levande celler i en exakt, billigt och snabbt sätt genom att skära, byta ut eller lägga till bitar från DNA71,72., Det är dock mycket tveksamt om detta någonsin kommer att ha relevans för ”fastställande” depressionsassocierade genetiska varianter på grund av deras små effektstorlekar, okänd individuell relevans (från population till individ), orsakssamband (för uppströms) och oönskade ”biverkningar” av genomredigering (genetisk pleiotropi).
När det gäller farmakoterapi har nästan alla för närvarande använda droger i psykiatrin sitt ursprung i slumpfynd under det föregående århundradet, medan rationella metoder för att utveckla nya farmakologiska behandlingar oftast inte har lönat sig., De senaste resultaten från PGC depression GWAS indikerade att bly SNPs i vissa loci var inom gener som är kända för att spela en roll i neuronal utveckling, synaptisk funktion, transmembrane adhesionskomplex och/eller reglering av genuttryck i hjärnan. Dessutom var gener som är mål för antidepressiva läkemedel starkt berikade för depressionsassocierade signaler, vilket kan indikera farmakoterapeutisk relevans73., Dessutom var vissa identifierade loci associerade med kliniska egenskaper av depression inklusive tidig debut, återkommande och svårighetsgrad, och implicerade prefrontala och främre cingulate cortex i patofysiologin av depression (hjärnregioner som visar MRI anatomiska och funktionella skillnader mellan MDD fall och kontroller). Således, nuvarande genomiska fynd kan ha betydande potential för utveckling av nya depression mediciner. Framtiden kommer att berätta.,
den komplexa genetiska naturen hos depression väcker emellertid frågan för vilka läkemedel som utvecklas på grundval av GWAS-fynd kommer att fungera. För en mycket komplex egenskap-liknande depression, varje individ bär förmodligen en unik kombination av skyddande och risk alleler (se ref. 18 för en illustration). Ju mer polygen ett drag, desto fler kombinationer av dessa uppsättningar alleler är möjliga, vilket innebär att varje individ sannolikt kommer att ha en annan kombination, inklusive drabbade individer vars symptomnivåer har korsat diagnoströskeln., Detta förklarar varför de flesta psykiska störningar är mycket ärftliga men endast svagt ärftlig22. På grund av genetisk rekombination är sannolikheten att ett barn kommer att ärva en blandning av alleler från en drabbad förälder vilket resulterar i en genetisk risk som är tillräckligt hög för att också passera diagnoströskeln fortfarande ganska liten. Således bör effektstorlekar som härrör från GWASs av en genetisk variant med depression tolkas i samband med en genomsnittlig bakgrund.i enskilda bärare kan bidraget från en viss variant vara mycket större., Ett visst läkemedel kan vara effektivt endast i undergruppen av individer som delar den genetiska varianten och vägen som läkemedlet riktar sig mot. Effektiviteten av ett läkemedel i det enskilda fallet beror således på antalet möjliga kombinationer där den speciella varianten är en nödvändig komponent för att bli depressogen. I slutändan kan precisionsmedicin för mycket polygena störningar som depression bero på att framgångsrikt matcha dessa unika individuella genomiska profiler till läkemedelsbehandlingar18.