Insulinsensibilisatorer med dominerande verkan i perifera insulinkänsliga vävnader
tiazolidindionklassen av läkemedel (TZDs eller glitazoner) har skapat stor entusiasm och kontrovers sedan den första agenten, troglitazon, godkändes 1997. Sällsynt dödlig hepatotoxicitet var associerad med troglitazon, och det drogs tillbaka från den amerikanska marknaden 2000, till stor del eftersom de andra TZDs (pioglitazon och rosiglitazon) ansågs vara säkrare., Dessa medel tros arbeta genom bindning och modulering av aktiviteten hos en familj av nukleära transkriptionsfaktorer som kallas peroxisom proliferator-aktiverade receptorer (ppar). De är förknippade med långsam förbättring av glykemisk kontroll under veckor till månader parallellt med en förbättring av insulinkänsligheten och en minskning av FFA-nivåerna.
var och en av dessa medel varierar på viktiga sätt med avseende på styrka, farmakokinetik, metabolism, bindningsegenskaper och demonstrerade lipideffekter., Samtidigt är alla effektiva glukossänkande medel som i allmänhet tolereras väl. De enda signifikanta tidiga biverkningarna är viktökning och vätskeretention (och associerad ödembildning och hemodilution). Det finns inga väsentliga bevis för att dessa nyare läkemedel är förknippade med hepatotoxicitet, men en säkerhetsjournal har fastställts hos lämpliga patienter. Patienterna ska genomgå leverfunktionstester innan TZD-behandlingen påbörjas., TZDs är kontraindicerat hos patienter med aktiv hepatocellulär sjukdom och hos patienter med oförklarliga nivåer av alaninaminotransferas i serum (alat) som är högre än 2, 5 gånger den övre normalgränsen.
pioglitazon och rosiglitazon är lika effektiva glukossänkande medel med liknande biverkningsprofiler. De ger också likvärdiga förbättringar i markörer för insulinresistens och inflammation. De skiljer sig åt med avseende på lipideffekter., I en studie från huvud till huvud bland dyslipidemiska patienter minskade pioglitazon triglycerider med cirka 20%, medan rosiglitazon ökade triglycerider i genomsnitt med 5%. Pioglitazon är förknippat med en något större förbättring av antalet och storleken på HDL-partiklar och en förbättring av LDL-partikelstorlek och antal. Rosiglitazon associerades med en ökning av antalet LDL-partiklar och förbättrad LDL-partikelstorlek.,768
glitazonklassens löfte att vända eller förhindra de negativa kardiovaskulära föreningarna av insulinresistens, parallellt med dess demonstrerade effekt av att förbättra insulinkänsligheten, föreslogs av en serie föreningar: minskad carotid intimal medial tjocklek, normalisering av vaskulär endotelfunktion, förbättringar i dyslipidemi, lägre blodtryck och förbättrade fibrinolytiska och koagulationsparametrar. PROactive-studien var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie på 5238 patienter med T2DM och dokumenterad makrovaskulär sjukdom., Försökspersonerna randomiserades till placebo eller till 45 mg / dag pioglitazon och behandlades på annat sätt enligt riktlinjer för hyperglykemi och större kardiovaskulära riskfaktorer. Den primära slutpunkten var tiden från randomisering till en bred uppsättning makrovaskulära slutpunkter. Pioglitazon var förknippat med en 10% – ig minskning av den primära slutpunkten, men minskningen var inte statistiskt signifikant., För den huvudsakliga sekundära slutpunkten, tiden från randomisering till någon mortalitetsorsak, icke-fatal hjärtinfarkt (exklusive tyst hjärtinfarkt) och stroke, var pioglitazonbehandling förenad med en minskning på 16%, vilket var marginellt statistiskt signifikant. Efterföljande analys och diskussion av denna tekniskt negativa och något bristfälliga studie har varit omfattande och stöder uppfattningen att pioglitazonbehandling är förknippad med minskningar av kardiovaskulära händelser som till stor del beror på förbättringar i glykemi, lipider och blodtryck., Fördelarna mildrades delvis av en ökad förekomst av hjärtsvikt, viktökning och ödem.769
REKORDSTUDIEN var en öppen studie som jämförde effekten av att tillsätta rosiglitazon med antingen metformin eller sulfonureid till patienter som hade otillräckligt kontrollerad T2DM med sulfonureid eller metformin. Det fanns ingen skillnad i kardiovaskulära sjukhusvistelser eller dödsfall.770 det har varit en bryggning kontrovers som kanske rosiglitazon är associerad med överskott MI, med vissa kräver dess tillbakadragande från marknaden.,771 även om det inte finns några definitiva uppgifter som bevisar detta påstående, har det resulterat i dramatiska förändringar på marknaden från rosiglitazonanvändning.
en andra egenskap hos glitazonerna som har genererat stor entusiasm är en förbättring av insulinsekretorisk dynamik hos personer med diabetes och IGT., Ännu viktigare var att ADOPT-studien på patienter med tidig diabetes visade en mindre grad av sekundär glykemiskt misslyckande hos patienter som behandlades med rosiglitazon jämfört med metformin, och båda visade en mindre felfrekvens än glyburid; dessa fördelar var korrelerade med index för beta-cellfunktion.772 flera studier har visat att tiazolidindioner har en anmärkningsvärd effekt för att fördröja eller förhindra utvecklingen av diabetes, med större omfattning än vad som har rapporterats för andra antihyperglycemiska medel.,7
glitazonerna har den bästa meritlistan när det gäller att bromsa den progressiva karaktären av betacellsförlust, och detta kan få viktiga konsekvenser för långsiktig prognos. Å andra sidan har flera negativa effekter av klassen väckt oro; dessa effekter inkluderar viktökning, vätskeretention och ökad risk för benfrakturer. Noggrann studie indikerar att viktökning är ett resultat av både vätskeretention och subkutan (men inte visceral) fettackumulering. Det finns faktiskt en minskning av visceralt fett, leverfett och intramyocellulärt fett., Därför har det hävdats att den viktökning som observerats med glitazoner kanske inte har samma negativa metaboliska konsekvenser som i allmänhet tillskrivs övervikt och fetma. Ändå ses viktökning negativt av de flesta patienter och utövare. Alla patienter som ordinerats glitazones bör rådas att fördubbla livsstilsinsatser för att minimera viktökning.
När det gäller ödem, med lämplig försiktighet, bör nästan ingen behöva dra sig ur behandlingen som ett resultat av vätskeretention., Patienterna som mest sannolikt kommer att uppleva ödem är de som behandlas med insulin och de med redan existerande ödem. Därför är kvinnor, överviktiga patienter och patienter med diastolisk dysfunktion eller njurinsufficiens i störst risk. Det är klokt att lära patienter med redan existerande ödem hur man bedömer pitting pretibialt ödem hemma och att föreslå att de brukar kontrollera nattliga., Om de noterar ett mönster av ökande ödem hemma kan patienter instrueras att begränsa natriumintaget, att starta ett diuretikum eller att öka sin diuretiska dosering med viss angiven mängd på egen hand efter behov.
hos den tidigare ödematösa patienten och hos patienter som behandlas med insulin är det klokt att inleda behandling med lägsta tillgängliga dos av glitazon. Om 1 till 3 månader, om det glykemiska svaret har varit otillräckligt och signifikant ödem inte har utvecklats, överväga att öka dosen av glitazon ytterligare, med fortsatt förväntad hemutvärdering för ödem., De flesta patienter med mild ödem svarar på ett tiaziddiuretikum eller spironolakton. Hos patienter med mer omfattande ödem krävs ibland kombinationsbehandling med en måttlig dos loopdiuretikum.773 anekdotiska rapporter tyder på att undvikande av icke-steroida antiinflammatoriska medel och dihydropyridin kalciumkanalblockerare kan minska frekvensen av ödem som en biverkning., I proaktiva och REKORDSTUDIER krävde ett överskott på cirka 2% av patienterna som behandlades med högdos glitazoner sjukhusvistelse för hjärtsvikt. Hos vissa patienter är ödem eldfast mot diuretikabehandling. Ödem löser sig med en minskning av glitazondosen är vissa patienter, men vissa kräver drogabstinens.
en nyare säkerhetsrisk avseende tiazolidindioner är benhälsa., I farmakoepidemiologiska studier och i randomiserade, kontrollerade studier har överskjutande frakturer rapporterats, främst hos äldre kvinnor. Medan distala ställen främst påverkades i dessa studier har små randomiserade kontrollerade studier identifierat förlust av bentäthet i ländryggen också. Prekliniska studier tyder på att aktivering av PPARy hämmar benbildning genom att avleda stamceller från osteogen till adipocytisk härstamning., Det finns inga uppgifter om förebyggande eller hantering av tiazolidindionrelaterad benförlust, men försiktiga åtgärder skulle åtminstone omfatta en bedömning av riskfaktorer och lämplig bentäthetsscreening.774
en tidig och universell roll för tiazolidindioner har förespråkats av vissa på grund av deras betacellseffekter.,Användning av tiazolidindioner tidigt i sjukdomshistorien skapar maximala möjligheter till betacellsfördelar, och risken för hjärtsvikt i samband med vätskeretention är också mindre; tidig användning ökar emellertid också potentialen för långsiktiga konsekvenser relaterade till viktökning och benförlust. Arbetet med att förbättra säkerheten genom att skapa agenter med mer selektiva effekter fortsätter.775