IDEAL: intensiv lipidsänkning efter akut hjärtinfarkt minskade inte risken för större koronara händelser

patienter i simvastatinstudien som inte tog statin före randomisering hade i genomsnitt en 33% minskning av LDL-kolesterol efter 12 veckor jämfört med 49% minskning av LDL-kolesterol hos statinnaiva patienter som behandlades med atorvastatin. Under behandlingen var de genomsnittliga LDL-C-nivåerna 104 mg / dL i simvastatingruppen och 81 mg / dL i atorvastatingruppen.,

IDEAL: Baseline and follow-up levels of LDL cholesterol

den primära slutpunkten för koronardöd, akut hjärtinfarkt eller hjärtstillestånd med återupplivning inträffade hos 463 patienter (10, 4%) i simvastatingruppen och hos 411 patienter (9, 3%) i atorvastatingruppen och var inte statistiskt signifikant olika mellan de två studiearmarna.

den sammansatta sekundära slutpunkten för en större kardiovaskulär händelse, definierad som större koronara händelser och stroke, reducerades signifikant hos patienter som behandlades med atorvastatin., På samma sätt minskade risken för icke-fatal MI, eventuella CHD-händelser och eventuella kardiovaskulära händelser. Risken för dödsfall från någon orsak var likartad i båda studiegrupperna. Det fanns inga signifikanta skillnader i icke -kardiovaskulära dödsfall mellan behandlingsgrupperna.,

IDEAL: primär utfallsmått

IDEAL: sekundära utfallsmått

avseende säkerhet var död från icke-kardiovaskulära orsaker högre i simvastatinstudien. Det förekom fler icke-allvarliga biverkningar som resulterade i utsättande av läkemedlet i atorvastatingruppen och en större andel patienter som utvecklade förhöjda leverenzymvärden med atorvastatin 80 mg., Allvarlig myopati och rabdomyolys var sällsynta i båda grupperna.

Det handlar om LDL-sänkning

Dr James de Lemos (University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas), som kommenterade resultatet av PERFEKT för heartwire överens med Pedersen, Nissen, och Kanon, säger att han inte tolka studien som en misslyckad rättegång. Jämfört med de andra högdosstatinstudierna, inklusive studier som specifikt tittar på atorvastatin 80 mg, visar resultaten att intensiv lipidsänkande behandling är säker och effektiv vid de högsta doserna.,

Dr Roger Blumenthal (Johns Hopkins University Medical Center, Baltimore, MD) ser också resultatet av IDEAL i ett positivt ljus. För honom skickar resultaten ett tydligt budskap om att kliniker bör sträva efter LDL-kolesterolnivåer på 80 mg/dL eller mindre hos stabila koronarpatienter. ”Studien är inte riktigt en Home run, men det är åtminstone en stand-up dubbel”, säger Blumenthal.

Blumenthal påpekade dock att de flesta patienter i simvastatinstudien ”gjorde ganska darn bra.,”Med en högre incidens av leverenzymhöjningar hos patienter som behandlas med atorvastatin 80 mg, tyder studien också på att det inte finns något behov av att driva patienterna att stanna kvar på en hög dos av atorvastatin.

”det allmänna tänkandet hade varit att du gjorde patienterna en allvarlig otjänst om du inte gav dem 80 mg atorvastatin”, säger Blumenthal. ”I denna studie gjorde patienter som behandlades med jämförelseläkemedlet simvastatin, 20 mg eller 40 mg, nästan lika bra, och det tolererades bättre.,”

För de Lemos är det mest framträdande take-home-meddelandet från IDEAL En omfokusering på vikten av låga nivåer av LDL-kolesterol. När TNT-studien jämförs med den ideala studien påpekade de Lemos till exempel att båda studierna hade nästan identiska minskningar av LDL-kolesterol och liknande minskningar i händelsefrekvenser. Eftersom TNT jämförde högdos atorvastatin med lågdos atorvastatin och IDEAL jämförde högdos atorvastatin med lågdos simvastatin, tyder studierna på att de olika statinerna minskar händelser proportionellt mot deras LDL-sänkande egenskaper., Om sänkningen av händelsetakten var annorlunda mellan dessa två försök, skulle det kunna hävdas att skillnader mellan statins pleiotropa effekter var på jobbet, sade han.

”inget magiskt verkar hända här som skulle få oss att flytta vårt fokus bort från LDL-sänkande effekter”, säger de Lemos., ”Det viktiga är att sänka LDL-kolesterol till tillräckligt låga nivåer för att ge inkrementell fördel.”

När man tittar på data misstänker de Lemos att de ideala utredarna kan ha överskattat den fördel de förväntade sig att se med minskningar av LDL-kolesterol. Dessutom var de observerade minskningarna av LDL-kolesterol inte lika stora som undersökarna förväntade sig, vilket påverkade studiens kraft. Han tillade att den ideala studien inte var för olik från A till Z-rättegången, där han var inblandad., Båda LDL-sänkande studierna missade sin primära slutpunkt, men blygsamma behandlingseffekter observerades fortfarande.

de Lemos berättade heartwire att kliniker och forskare rör sig mot viktiga förändringar i dynamiken för att mäta resultat med högintensiva statinterapier. De låga nivåerna av LDL-kolesterol minskar viktiga kliniska händelseresultat, såsom instabil angina eller icke-fatal MI, snarare än att resultera i minskad dödlighet., För de Lemos finns det dock inget ytterligare behov av mortalitetsförsök, eftersom fördelarna med statiner, inklusive högdosbehandling med statin, redan har bevisats.

Pedersen kom överens om att säga, ” Jag tror att vi börjar se bottennivån av vad som faktiskt kan uppnås med moderna terapier, eftersom vi bara kan tillämpa så mycket förebyggande för dessa patienter. Jag tror att det kommer att bli mycket svårt för framtida försök att visa minskningar av kardiovaskulär mortalitet.,”

Dr Scott Grundy (University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas), diskussionsämnet för IDEAL under den sena kliniska prövningssessionen, sa att när kardiovaskulär medicin rör sig mer och mer mot inkrementella terapier är det svårt att observera dödlighetsfördelar mellan de olika läkemedelsregimerna. I det här fallet kan det vara lämpligt att använda mjukare kompositändpunkter, såsom den stora koronarhändelseslutpunkten som används i den ideala studien.

hur är det med riktlinjerna?,

i sin redaktionella, Cannon, huvudförfattare till PROVE-IT timi 22-rättegången, påpekar att trots att de inte uppfyller den primära slutpunkten stöder resultaten av den ideala studien resultaten från tidigare statinförsök. Till exempel, när ideala utredare använde den primära slutpunkten för TNT-studien, som inkluderade stroke, var det en statistiskt signifikant 13% minskning av risken med atorvastatin 80 mg. När den primära slutpunkten för PROVE-det användes – någon kardiovaskulär händelse inklusive revaskularisering-var det en statistiskt signifikant 16% minskning, identisk med den för PROVE-IT.,

Cannon tillägger att det nu förväntas att National Cholesterol Education Panel (NCEP) guideline committee kommer att granska de nya bevisen, inklusive data från det nyligen publicerade Cholesterol Treatment Trialists (CTT) – samarbetet, TNT och IDEAL, att överväga att fullt ut anta som formella rekommendationer de terapeutiska alternativen som föreslogs i 2004 års uppdatering., På grundval av PROVE-IT och data från Heart Protection Study (HPs) uppdaterade NCEP Adult Treatment Panel III (ATP III) riktlinjerna för kolesterolhantering, introducerade ett mer aggressivt men valfritt LDL-kolesterolmål på <70 mg/dL för patienter med mycket hög risk för CHD, även om LDL-kolesterolvärdet vid baslinjen var <100 mg/dL.

enligt Grundy, en författare till den uppdaterade NCEP ATP III-rapporten, stärker IDEAL-och TNT-studierna fallet för rekommendation av LDL-kolesterolmål < 70 mg/dL hos högriskpatienter.

”båda studierna visade inkrementell fördel för sammansatta CVD-slutpunkter med mycket låga LDL-kolesterolnivåer, långt under 100 mg / dL”, säger Grundy. ”TNT minskade ytterligare signifikant större koronara händelser. Dessutom bekräftade båda försöken säkerheten vid statinbehandling. Å andra sidan minskade varken prövningen CVD-dödsfall eller total mortalitet., Höga doser statiner bär också något av en ökad kostnad jämfört med standardbehandling. Men jag förutspår att, trots dessa begränsningar, ansträngningar för att uppnå mycket låga LDL-kolesterolnivåer kommer att accepteras alltmer som standardbehandling vid sekundär prevention.”

frågade om svårigheterna att få patienter till sådana låga nivåer av LDL-kolesterol, experter överens om att det inte är lätt. Även i en klinisk försöksinställning kan många patienter inte gå så här lågt.

”att säga att det är svårt är inte att säga att vi inte ska försöka”, säger Nissen., ”Jag tror att vad NCEP-målet säger är att det finns tillräckligt bra bevis för dessa mycket högriskpatienter att vi borde försöka komma dit. Även om vi bara får en 25% eller 35% LDL minskning, det är bra. Vad riktlinjerna verkligen säger kliniker är att få LDL-kolesterolet ner så lågt som du säkert kan. Vi har kombinationsterapier tillgängliga och vi har ytterligare medel vi kan lägga till en statin. Vi kommer att driva våra patienter och oss själva att gå till lägre LDL-nivåer eftersom det finns ytterligare fördelar. Men det blir svårt, ingen tvekan om det.,”

den ideala studien sponsrades av Pfizer Inc.