Identifiera den nisch som kontrollerar melanocytdifferentiering

nyckelord

• stamcellsfaktor (SCF)
• hårpigmentering
• hårstrålestamcell
• hårfollikelstamcell
• hårmatris
• KROX20

melanocyter är pigmentproducerande celler som skyddar huden epidermis från UV-skador och ger färg till håren., För att göra detta producerar melanocyter melanin, ett pigment som har en dubbel funktion: det absorberar UV-ljus och skyddar därmed mot DNA-skador som orsakas av UV-strålning och fungerar som en antioxidant scavenger mot genotoxiska reaktiva syrearter (ROS) (Natarajan et al. 2014). Melanin produceras i synnerhet endosomala härledda organeller som kallas melanosomer som, när de är mogna, överförs till närliggande epidermala keratinocyter, inducerar hud-och hårpigmentering (mort et al. 2015)., Hår pigmentering beror på verkan av melanocyter bosatta i hårmatrisen överföra melanosomer till hårstrået stamceller, som i sin tur terminalt differentiera för att bilda den mycket keratiniserade och pigmenterade Hår struktur. Hårsäckar (HFs) alternativa cykler av tillväxt och degeneration under hela djurets liv (Blanpain och Fuchs 2009). I mushuden, de differentierade melanocyterna i HFS express c-Kit, tyrosinkinasreceptorn för stamcellsfaktorn (SCF) cytokin (mort et al. 2015)., Tidigare studier identifierade två distinkta populationer av melanocyter baserat på uttrycket av c-Kit: c-Kit+ melanocyter belägna i hårmatrisen och c-Kit− melanocyter belägna runt bulgeområdet, placeringen av HF och melanocytstamceller (Nishimura et al. 2002; Blanpain och Fuchs 2009). Underhållet av HF-melanocyterna beror på c-Kit-opigmenterade melanocytstamceller bosatta i HF-bulgen (Nishimura et al. 2002). Specifika signaler aktiverar melanocytstamcellerna för att migrera in i hårmatrisen och differentiera till melaninproducerande celler., Bland de bäst karaktäriserade signalbanorna som styr melanocytfunktionerna aktiverar SCF/c-Kit-signalering melanocytprekursorproliferation, migration och differentiering till pigmentproducerande celler (Botchkareva et al. 2001). Möss med en inaktiverande mutation i c-Kit visade defekter av hårfärg (Reith et al. 1990), och monoklonala antikroppar som blockerar c-Kit blockerar hårpigmentering för minst en hårcykel (Nishikawa et al. 1991; Botchkareva m.fl. 2001; Yoshida m.fl. 2001; Nishimura et al., 2002), som stöder betydelsen av SCF / c-Kit signaleringsvägen för melanocytproliferation, differentiering och håraxelpigmentering.

trots den väl karaktäriserade funktionen hos SCF / c-Kit signaleringsvägen vid reglering av melanocytdifferentiering förblir den cellulära källan till SCF och den nisch som är involverad i melanocytdifferentiering och hårpigmentering svårfångad. I detta nummer av Gener & Utveckling, Liao et al., (2017) rapportera identifieringen av avkomman av håraxelstatare som uttrycker transkriptionsfaktorn Krox20 som källan till Scf som krävs för melanocytdifferentiering och bildar den nisch som krävs för hårpigmentering (Fig. 1).

visa större version:

• i det här fönstret
• i ett nytt fönster

• ladda ner som PowerPoint-bild

Figur 1.

nischen för hårfollikelpigmentering., Under melanocytmognad migrerar melanocytprekursorer från sin utbuktande stamcellsnisch till hårmatrisfacket. I matrisen genererar håraxelprekursorer (i grönt) en nisch för melanocytdifferentiering genom att producera SCF (i blått). Melanocytprekursorer (i gult) aktiveras av SCF och differentieras i hårmatrisens övre fack, avgränsad av linjen Auber. Differentierade melanocyter (i gult med röd kontur) överför sina melanosomer till pigmentera håraxelprekursorerna (i grönt)., Samtidigt får melanin, pigmenterade hår axel prekursorer (i brunt) differentiera för att bilda den pigmenterade håraxeln. Genom att försämra SCF-produktionen i håraxelprekursorer visade undersökarna blockaden av melanocytdifferentiering i matrisen, vilket resulterade i brist på pigmentering av håraxeln.

Liao et al., (2017) upptäckte att den villkorliga knockout (cKO) av vetenskapliga kommittén för livsmedel (Scf fl/GFP) i Krox20 härrör cell linjerna med hjälp av en konstitutivt uttryckta CRE recombinase under kontroll av Krox20 projektansvarig (Krox20CRE) orsakar för tidig postnatal grånande hår börjar på ∼2 mo. Som Krox20 uttrycks i olika linjerna i huden, inklusive Schwann-celler och HF keratinocyter (Gambardella et al. 2000), undersökarna använde olika CRE möss att ta bort Scf oberoende i dessa olika lineages., Radering av Scf i Schwann-celler eller melanocyter har ingen effekt på hårpigmentering, och utesluter att källan till SCF som främjar hårpigmentering kommer från dessa linjer. Radering av Scf med hjälp av k14cre-möss, som riktar sig mot alla keratinocyter under det tidiga skedet av epidermal utveckling, inducerar en fullständig förlust av pigmentering i den första vågen av HF-morfogenes, vilket stöder uppfattningen att Scf-uttryck i keratinocyter krävs för att inducera hårpigmentering på ett icke-cellulärt autonomt sätt.,

för att få en bättre inblick i vilka specifika cellunderpopulationer inom hudhuden är ansvariga för hårpigmentering, utförde undersökarna en noggrann tidsanalys av Krox20 lineage spårning med hjälp av Krox20CRE / Rosa26-Lacz-mössen. De fann att på postnatal dag 0 (P0)/P2, Krox20CRE markerar den övre delen av HF, motsvarande infundibulum som ansluter HF till interfollikulära epidermis., Senare, under postnatal utveckling runt P12, markerar Krox20CRE dessutom de yttre rotmanteln (ORS) cellerna och cellerna i matrisen och precortex, vilket ger upphov till den terminalt differentierade håraxeln. Relativt sent uttryck för Krox20 under den första vågen av HF morfogenes förklarar skillnaden i den temporala utseende av hår grånande fenotyp mellan k14cre Scf cKO möss, som börjar i den första vågen av hårbildning, medan början av håret grånande fenotyp visas under den andra hårcykeln i Krox20CRE Scf cKO möss.,

med Hjälp av Scf-GFP-reporter möss i kombination med Krox20-CRE/Rosa26-LacZ härstamning spåra, Liao et al. (2017) övertygande visade att Scf uttrycks i håraxelcellerna och inte i ORS-celler, vilket starkt tyder på att Krox20+ – härledda håraxelceller är huvudkällan för Scf hos vuxna möss och utgör nischen för hårpigmentering., I överensstämmelse med detta begrepp, överuttryck av Scf med hjälp av K14-Scf transgena möss—som uttryckte membranbundna Scf i alla K14-Uttryckande celler, som omfattar de basala keratinocyterna från interfollikulära epidermis och alla övre och nedre ORS-celler men inte hårmatrisen och håraxelcellerna—misslyckas med att rädda hårgrayingfenotypen i k14cre och Krox20CRE Scf cKO-möss.

för att avgöra om SCF-deletion försämrar melanocytunderhåll, migration eller differentiering, Liao et al. (2017) undersökte närvaron och differentieringen av melanocyter i HF i frånvaro av Scf., DCT, en markör för melanocyter, är helt frånvarande i k14cre/Scf cKO-mössen och kraftigt reducerad i Krox20CRE/Scf cKO-möss i nedre HF, inklusive hårmatrisen och håraxeln, som stöder SCF: s väsentliga roll för att främja DCT-uttryck i melanocyter. Hos vilda möss markerar c-Kit både mogna (övre matris och håraxel) och omogna (nedre matris) melanocyter., Intressant, i avsaknad av SCF i alla epidermala linjer (K14CRE/Scf cKO), differentierade c-Kit+ melanocyter var helt frånvarande i det differentierade melanocytfacket, medan de omogna c-Kit+ melanocytprekursorerna inte påverkades av frånvaron av Scf, vilket visar att Scf är nödvändigt för melanocyt terminal differentiering men inte har någon viktig roll för att främja överlevnad och migration av melanocytprekursorer från deras bulge nisch till matrix transit-förstärkningsfacket.,

Sammanfattningsvis karakteriserar denna studie grundligt nischen och källan till Scf som krävs för HF-pigmentering och visar att håraxelceller är den huvudsakliga källan till Scf som krävs för melanocytterminaldifferentiering., Framtida studier kommer att vara viktiga för att ytterligare karakterisera de molekylära mekanismer som reglerar upprätthållandet av melanocyt stamceller inom deras bulge nisch och de signaler som aktiverar dessa celler vid varje runda av hår cykel och reglera den initiala migration och expansion av melanocyt prekursorer innan de når den nyupptäckta håraxelnisch som främjar deras slutliga mognad.

• © 2017 Zocco och Blanpain; publicerad av Cold Spring Harbor Laboratory Press