Th1 och Th2 celldifferentiering
naiva CD4+ T-celler aktiveras genom erkännande av ett peptidantigen-klass II majorhistokompatibilitetskomplex (MHC klass II) presenterade onantigen-presenterande celler (APCs) genom interaktion med t-cellreceptorn(TCR alfa/beta). Efter aktivering börjar CD4 + T-celler attdela och/eller ge upphov till en klon av effektorceller, var och en specifik för sameantigen-klass II MHC-komplexet., Dessa effector CD4 + T-celler kan delas in i tre huvudtyper, T helper type-1 (Th1), Th type-2 (Th2) och Th type-17 (Th17), med distinctcykinsekretionsfenotyper. Th1-celler utsöndrar huvudsakligen Interferon gamma (IFN-gamma), vilket gör att dessa celler kan vara särskilteffektivt för att skydda mot virus och bakterier.IFN-gamma aktiverar makrofager, förbättra deras förmåga att matstrupeoch förstöra mikrober. Th2-celler producerar huvudsakligen Interleukin 4 (IL-4), IL-5, andIL-13, som reglerar antikroppsproduktion och targetparasitiska organismer., IL-4 andIL-13 inducerar B-cellbyte till IgE-produktion, whereasIL-5 är den huvudsakliga eosinofilaktiverande cytokin, medierande allergisk reaktion. I breda termer förmedlar Th1-celler ett cellulärt immunsvar och Th2-celler potentierar ett humoralt immunsvar .
tills nyligen ansågs Th1-och Th2-cellsubet vara de enda typerna av CD4 + – effektorsvar. Studier under de senaste åren har upptäckt en ny delmängd kända asTh17 celler., Dessa celler producerar företrädesvis IL-17, IL-17F och IL-22 som derasignaturcytokiner och spelar en integrerad roll i vävnadsinflammation och aktivering avneutrofiler .
direktkontakt av APCs med T-celler är det första steget i celldifferentiering.Patogenassocierade molekylära mönster erkänns av APCs (makrofager och dendritiskaceller), som presenterar antigena komponenter (Antigen) bundna till MHC klass II. APCs forma t-cellsvaret ienlighet med arten av den invaderande patogenen., Patogener expresspathogenassocierade molekylära mönster som aktiverar APCs direkt genom ligering avpatternigenkänningsreceptorer. De vanligaste receptorerna som är involverade i mönsterigenkänningär de Toll-liknande receptorerna (TLR), som diskriminerar mellan olika typer avpatogener . TLR-signalering leder till aktiveringen av Kärnfaktorn ofkappa-B (NF-kB), den viktigaste transkriptionsfaktorn involverad icykinproduktion .
förutom TCR alfa/beta, en hel uppsättning avcell-ytreceptorer är också engagerade av deras ligander på APCs, som reglerar Thdifferentiationsprogrammet., CD4 fungerar som en cellulär adhesionmolecule som binder MHC klass II och stabiliserar theinteraction av T-celler och Apc , .CD28 är den mest anmärkningsvärda co-receptor på T-celler.Det binder CD80 och CD86 onactivated Apc . TCR alpha/beta /CD3-komplexet ger en första signal för t-cellsaktivering, och CD28 ger den andra. Båda signalerna krävs förinterleukin 2 (IL-2) produktion och t-cellproliferation.CD40 ligand (CD40L), som uttrycks av aktiverade Tcells, binder till CD40 på APCs. Denna interaktion är avgörande för t-cellmedierat immunsvar .,
IL-12 anses vara den huvudsakliga cytokin som kör th1celldifferentiering. IL-12 produceras huvudsakligen avmakrofager och dendritiska celler, men också av monocyter, neutrofiler och B-celler svar på olika patogener. IL-12 inducesIFN-gamma produktion i naturliga killer (NK) celler, APCs och T-celler, aneffekt som synergistiskt förstärks av den orelaterade cytokineIL-18. IFN-gamma produceras också av APCs som ett resultat av TLR-signaleringsvägen som svar på bakterier ochvirus .,
IL-12 binder till IL-12receptorn, som består av två underenheter, Il-12R beta 1 och IL-12R beta2 (IL-12RB2). IL-12 receptoractivates Janus kinaser (Tyk2 andJAK2) och transkriptionsfaktor signal givare andactivator av transkription 4 (STAT4), som upp-regulatesIFN-gamma och IL-12RB2gene uttryck .IFN-gamma bilaga till IFN-gammareceptor leder till JAK1 – andJAK2-medierad aktivering av transkription factorSTAT1 att sedan inducerar uttryck av anothertranscription faktor, T-box 21 (T-bet).,T-bet ökar expressionof IFN-gamma andIL-12RB2, som reinforcesIL-12 och IFN-gamma signalvägar , , .
differentierade Th-celler undertrycker utvecklingen av deras motsatta cellundergrupp. Forinstance hämmar de uttryck av de motsatta cytokingenerna . I Th1cells, Runt-relaterade transkriptionsfaktor 3 (RUNX3) isinduced i en T-bet-beroende sätt, och både transcriptionfactors T-satsning och RUNX3regulate maximal produktion av IFN-gamma och tystande av genen kodning IL-4, den viktigaste cytokin som krävs för Th2cell differentiering ., GATA-3, nyckeltranskriptionsfaktorn för Th2-celldifferentiering, hämmar signifikant uttryck ofIFN-gamma, den huvudsakliga cytokinen som produceras av Th1-celler .
- Kaiko GE, Horvat JC, Beagley KW, Hansbro PM
immunologiskt beslutsfattande: hur bestämmer immunsystemet att montera ett helper T-cellsvar?Immunologi 2008 Mar; 123 (3): 326-38 - Ghilardi N, Ouyang W
inriktat på utveckling och effektorfunktioner hos TH17-celler.,Seminarier i immunologi 2007 Dec; 19 (6): 383-93 - Takeuchi O, Akira s
Toll-liknande receptorer; deras fysiologiska roll och signaltransduktionssystem.Internationella immunopharmacology 2001 Apr;1(4):625-35 - Rusnak F, Mertz P
Kalcineurin: form och funktion.Fysiologiska recensioner 2000 okt; 80 (4): 1483-521 - Lin J, Weiss a
t cellreceptor signalering.Journal of cell science 2001 Jan;114(Pt 2):243-4 - Bromley SK, Burack WR, Johnson KG, Somersalo K, Sims TN, Sumen C, Davis MM, Shaw, SOM Allen PM, Dustin ML
Den immunologiska synaps.,Årlig översyn av immunologi 2001; 19: 375-96 - Nel ae
t-cellsaktivering genom antigenreceptorn. Del 1: signalkomponenter, signalvägar och signalintegration vid T-cell-antigenreceptorsynapsen.Journal of allergy and clinical immunology 2002;109(5):758-70 - Leitenberg D, Boutin Y, Konstant S, Bottomly K
CD4 förordning av TCR-signalering och T-cellernas differentiering efter stimulering med peptider av olika intressegrupper för TCR.Tidskriften Journal of immunology (Baltimore, Md., : 1950) 1998 Aug 1;161(3):1194-203 - Krummel MF, Sjaastad VD, Wülfing C, Davis MM
Differential klustring av CD4 och CD3zeta under T-cell erkännande.Science (New York, N.Y.) 2000 Aug 25;289(5483):1349-52 - Lanier LF, O ’ Fallon S, Somoza C, Phillips JH, Linsley PS, Okumura K, D Ito, Azuma M
CD80 (B7) och CD86 (B70) ger liknande co-signaler för T-cell proliferation, cytokin produktion och generering av CTL.Tidskriften Journal of immunology (Baltimore, Md., : 1950) 1995 Jan 1;154(1):97-105 - Dong C, Flavell RA
Cell fate beslut: T-helper 1 och 2 delmängder i immunsvar.Artrit forskning 2000;2(3):179-188 - Agnello D, Lankford CS, Braxen J, Morinobu En, Gadina M, O ’ Shea JJ, Frucht DM
Cytokiner och transkriptionsfaktorer som reglerar T-hjälpar cell-differentiering: nya spelare och nya insikter.Tidning för klinisk immunologi, 2003;23(3):147-61 - Rautajoki KJ, Kylaniemi MK, Raghav SK, Rao K, Lahesmaa R
En inblick i molekylära mekanismer för mänskliga T-hjälpar cell-differentiering.,Annals of medicine 2008;40(5):322-35 - Watford WT, Hissong BD, Braxen JH, Kanno Y, Muul L, O ’ Shea JJ
Signalering av IL-12 och IL-23 och immunreglerande roller STAT4.Immunologiska recensioner 2004 Dec;202:139-56 - Afkarian M, Sedy JR, J Yang, Jacobson NG, Cereb N, Yang SY, Murphy TL, Murphy KM
T-bet är en STAT1-inducerad regulator av IL-12R uttryck i naiva CD4+ T-celler.,Naturen immunologi 2002 Apr;3(6):549-57 - Djuretic IM, Levanon D, Negreanu V, Groner Y, Rao En, Ansel KM
transkriptionsfaktorer T-satsning och Runx3 samarbeta för att aktivera Ifng och tystnad Il4 i T-hjälparceller typ 1 celler.Naturen immunologi 2007 Mar;8(2):145-53 - Ferber IA, Lee HJ, Zonin F, Heath V, Mui En, Arai N, O’Garra En
GATA-3 avsevärt downregulates IFN-gamma produktion från utveckling av Th1-celler förutom att inducera IL-4 och IL-5 nivåer.Klinisk immunologi (Orlando, Fla.) Maj 1999;91(2):134-44