insikter i MHC-känslighet för autoimmuna sjukdomar: finmappningsresultat, epistas och sjukdomsbiologi
föreningar mellan MHC och autoimmuna sjukdomar som rapporterades på 1970-talet var några av de tidigaste beskrivna genetiska föreningarna, och de är fortfarande de starkaste riskfaktorerna för autoimmuna sjukdomar., Efter utvecklingen av bredbildsgenotypningsplattformar och imputationsrörledningar utfördes MHC imputation och finmappning i Europeiska och asiatiska populationer för vanligaste autoimmuna sjukdomar, inklusive RA , CeD , psoriasis , ankyloserande spondylit (AS) , systemisk lupus erythematosus (SLE) , T1D , multipel skleros (MS) , Graves sjukdom , inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) och dermatomyosit (DM) . Tabell 1 visar de viktigaste associerade varianterna och oberoende associerade loci för autoimmuna sjukdomar.,
under 2012 bekräftade en banbrytande MHC-finmappningsstudie, utförd hos individer av europeisk härkomst med RA, den starkaste föreningen med klass II HLA-DRB1-genen, liksom andra oberoende föreningar. Tidigare rapporterades en ökad risk för RA för en uppsättning konsensus aminosyrasekvenser vid positioner 70-74 i HLA-DRB1-genen, känd som” shared epitope ” locus . De imputerade uppgifterna visade att de viktigaste föreningarna var med två aminosyror vid position 11, belägna i ett peptidbindande spår av HLA-DR heterodimer., Detta föreslog en funktionell roll för denna aminosyra vid bindning av RA-utlösande antigenet. Liknande finmappningsstudier följde för andra autoimmuna sjukdomar (Tabell 1).
i allmänhet har i de flesta autoimmuna sjukdomar finmappningsstrategier bekräftat de viktigaste associerade locus som rapporterats av serotypanalys inom en viss MHC-locus. Sådana strategier har också tillåtit identifiering av specifika alleliska varianter eller aminosyror, liksom oberoende varianter i olika HLA-klasser., Till exempel i CeD var den starkaste föreningen med den kända DQ-DR locus, och fem andra oberoende signaler i klasserna i och II identifierades också. CeD är den enda autoimmuna sjukdomen för vilken antigenet, gluten, är känt och väl studerat. Gluten är en dietprodukt i vete, korn och råg. Det smälts i tarmen och deamideras av vävnadstransglutaminasenzymer så att den passar perfekt i bindningsfickorna hos en viss CeD-risk DQ heterodimer (kodad av DQ2.2, DQ2.5 och DQ8 haplotyper)., Denna förening bekräftades av MHC fine-mapping, vilket indikerade roller för fyra aminosyror i DQ-generna med de starkaste oberoende föreningarna till CED-risken . På samma sätt bestämdes de viktigaste föreningarna för T1D, MS och SLE inom MHC-klass II-lokusen (föreningarna för dessa tre sjukdomar är för en viss HLA-DQ-DR haplotype), och det finns också oberoende, men svagare föreningar med klass i och/eller III-regionerna., I DM identifierade fin kartläggning i en asiatisk befolkning MHC-föreningar som drivs av varianter som ligger runt MHC-klass II-regionen, med HLA-DP1*17 som den viktigaste . Däremot rapporterades de primära och starkaste föreningarna i psoriasis och liksom MHC klass i-molekyler, medan oberoende föreningar till klass i-locus också rapporterades för IBD och Graves sjukdom., Klass III varianter är svagt inblandad i autoimmuna sjukdomar, men flera föreningar i MHC klass III-regionen sågs för MS, till exempel, föreningen för att rs2516489 som hör till den långa haplotypen mellan MICB och LST1 gener. Associationssignalen till rs419788-T i klass III-regionen genen SKIV2L har också varit inblandad i SLE mottaglighet, representerar en ny locus identifieras genom finmappning i brittiska förälder-barn trios ., En oberoende associationssignal till klass III identifierades också (rs8192591) genom en stor metaanalys av europeiska SLE-fall och-kontroller och framför allt uppströms NOTCH4 . Ytterligare studier behövs dock för att förklara hur dessa genetiska variationer bidrar till predisposition till SLE.
förutom att identifiera oberoende varianter tillåter MHC-finmappningsstudier analys av epistatiska och icke-additiva effekter i lokusen., Dessa fenomen uppstår när effekten av en allel på sjukdoms manifestation beror på genotypen av en annan allel i området (icke-additiv effekt), eller på genotypen av ”modifier” genen i en annan plats (epistas). Icke-additiva MHC-effekter fastställdes i CeD, där kunskap om gluten var det kausala antigenet erbjöd en fördel vid undersökning av DQ-heterodimers antigenspecifika struktur. CeD risken är medierad genom närvaron av flera HLA-DQ haplotypes, inklusive DQ2.5, DQ2.,2 och DQ8 haplootyper, som bildar den specifika fickan som effektivt presenterar gluten till T-celler. Dessa haplotyper kan kodas antingen i cis, när både DQA1 och DQB1 är belägna på samma kromosom eller i trans, när de är placerade på olika kromosomer. Vissa DQ alleliska varianter ger känslighet för CeD endast i kombination med vissa andra haplootyper, som bildar en CeD-predisponerande trans-kombination. Till exempel HLA-DQA1*0505-DQB1*0301 (DQ7) ger risk för CeD endast om den kombineras med DQ2.2 eller DQ2.5, som bidrar till bildandet av mottagliga haplotypes i trans., I synnerhet DQ7/DQ2.2 heterozygosity ger en högre risk för CeD än homozygositet för någon av dessa alleler, och är ett exempel på ett icke-additiv effekt för båda allelerna.
Till skillnad från CeD är de exakta haplotyperna och deras associerade egenskaper okända för de flesta andra autoimmuna sjukdomar. därför kan analys av icke-additiva effekter ge nya insikter i potentiellt sjukdomsframkallande antigener. Lenz et al., gav bevis på signifikanta icke-additiva effekter för autoimmuna sjukdomar, inklusive CeD, RA, T1D och psoriasis, vilket förklarades av interaktioner mellan vissa klassiska HLA-alleler . Specifika interaktioner som ökar risken för T1D-sjukdomar beskrevs till exempel mellan HLA-DRB1*03:01-DQB1*02:01/DRB1*04:01-DQB1*03:02 genotyper och för flera kombinationer av de vanliga HLA-DRB1 -, HLA-DQA1-och HLA-DQB1-haplotyperna ., I AS observerades epistatisk interaktion för kombinationer av HLA-B60 och HLA-B27, vilket indikerar att individer med HLA-B27+/HLA-B60+ genotyp har stor risk att utvecklas som . Dessutom fann en nyligen genomförd studie i MS bevis för två interaktioner med klass II-alleler: HLA-DQA1 * 01: 01-HLA-DRB1*15:01 och HLA-DQB1*03:01-HLA-DQB1*03:02, även om deras bidrag till den saknade heritability i MS var mindre .
Epistatiska interaktioner mellan MHC-och icke-MHC-alleler har också rapporterats vid flera autoimmuna sjukdomar, inklusive SLE, MS, AS och psoriasis., Till exempel, i en stor europeisk kohort av SLE-patienter identifierades den mest signifikanta epistatiska interaktionen mellan MHC-regionen och cytotoxiskt t-lymfocytantigen 4 (CTLA4) , som är uppreglerad i T-celler när de mötte APCs. Detta belyser att lämplig antigenpresentation och t-cellsaktivering är viktiga för SLE-patogenesen . I synnerhet är interaktioner mellan MHC-klass i och specifika mördar-immunoglobulinreceptorgener (KIR) viktiga för predisposition till autoimmuna sjukdomar som psoriasisartrit, sklerodermi, sarkoidos och T1D ., Kir-gener kodas av leukocytreceptorkomplexet på kromosom 19q13 och uttrycks på naturliga mördarceller och subpopulationer av T-celler . Slutligen har epistatiska interaktioner mellan MHC klass i och ERAP1 beskrivits för AS, psoriasis och Behçets sjukdom .
sammanslutning av nya MHC-varianter och identifiering av interaktionseffekter inom MHC ökar vår förståelse för biologin bakom autoimmuna och inflammatoriska sjukdomar., Finkartläggning det huvudsakliga associerade loket inom HLA-DQ-DR haplotyper har tillåtit bestämning av de viktigaste aminosyrapositionerna i DQ eller DR heterodimer. Precisera specifika aminosyror leder till en bättre förståelse av strukturen och arten av potentiella antigener för autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar, och dessa kan sedan testas genom bindande analyser och molekylär modellering., Det faktum att dessa positioner är belägna i peptidbindande spår tyder på att de har en funktionell inverkan på antigenpeptidpresentation till T-celler, antingen under tidig tymisk utveckling eller under perifera immunsvar . Dessutom ger analys av icke-additiva effekter i MHC-associerade loci möjlighet att identifiera antigenspecifika bindningsfickor och viktiga aminosyrasekvenser., Till exempel, identifiering av den skyddande, fem-aminosyrasekvensen deraa som en nyckelsekvens i RA-skyddande HLA-DRB1:13-allelen, och dess likhet med mänskliga och mikrobiella peptider, ledde till identifiering av (citrullinerad) vinculin och vissa patogensekvenser som nya ra-antigener .
identifieringen av oberoende signaler i MHC-klasserna i och III för många autoimmuna sjukdomar innebär att dessa sjukdomar involverar nya pathway-mekanismer., Till exempel föreslår association of CeD till klass i-molekyler en roll för medfödda liknande intraepiteliala leukocyter som är begränsade till klass i-uttryck och som är viktiga för epitelial integritet och patogenigenkänning . Klass i-föreningar till RA, T1D och andra autoimmuna sjukdomar tyder på att CD8+ cytotoxiska celler är involverade i sjukdomspatogenesen, liksom CD4+ helper T-celler.
upptäcka epistatiska effekterna av MHC och icke-MHC loci kan också kasta ljus på sjukdomsmekanismer., Till exempel, ERAP1 förlust av funktion varianter minskar risken för som hos individer som är HLA-B27-positiva och hlab-40:01-positiva, men inte i bärare av andra risk haplootyper . Liknande epistatiska effekter observerades också för psoriasis, så att individer som bär varianter i ERAP1 visade en ökad risk endast när de också bar en HLA-C risk allel . I linje med dessa observationer har musstudier visat att ERAP1 bestämmer klyvningen av relaterade epitoper på ett sådant sätt att de kan presenteras av HLA-B27-molekylen ., Att bekräfta att vissa epitoper måste klyvas av ERAP1 för att effektivt Presenteras av CD4 + och CD8+ – celler kommer att vara ett kritiskt steg för att identifiera specifika triggers för autoimmuna sjukdomar.
de senaste upptäckterna av genetiska föreningar mellan MHC-alleler och autoimmuna sjukdomar är anmärkningsvärda och erbjuder potential att identifiera sjukdomsframkallande antigener. Detta skulle vara ett stort steg mot att utveckla nya behandlingar och förebygga sjukdomar., Men vi förstår fortfarande inte exakt hur de flesta associerade alleler och haplootyper fungerar, och omfattande funktionella studier behövs för att klargöra deras engagemang i sjukdom.
förklarade ärftlighet av oberoende MHC loci för autoimmuna sjukdomar
Heritability är en uppskattning av hur mycket variation i en sjukdom eller fenotyp kan förklaras av genetiska varianter., Att uppskatta ärftlighet är viktigt för att förutsäga sjukdomar, men för vanliga sjukdomar är det utmanande och beror på metodologiska preferenser, sjukdomsprevalens och genmiljöinteraktioner som skiljer sig åt för varje fenotyp . Det är därför svårt att jämföra uppskattningar av ärftlighet mellan sjukdomar. För många sjukdomar har dock uppskattningar gjorts om hur mycket fenotypisk varians som kan förklaras av huvudlocus och av oberoende MHC-loci .,
för autoimmuna sjukdomar med en huvudsammanslutningssignal som kommer från en klass II-locus varierar den rapporterade variansen som förklaras av MHC-alleler från 2-30%. Den starkaste effekten redovisas för T1D, där HLA-DR och HLA-DQ haplotypes förklara 29,6% av fenotypisk varians; oberoende associerade loci i HLA-A, HLA-B, och HLA-DPB1 tillsammans förklarar cirka 4 procent av den totala fenotypiska variationen, medan alla andra icke-MHC loci är ansvariga för 9% ., På samma sätt förklarar HLA-DQ-DR locus 23 − 29% av sjukdomsvariansen (beroende på den beräknade prevalensen av sjukdomen, som är 1-3%), medan andra MHC − alleler förklarar 2-3% och icke − MHC-loci förklarar 6,5 − 9% . I seropositiv RA förklaras 9,7% av fenotypisk varians av alla associerade DR haplootyper, medan en modell som innehåller tre aminosyrapositioner i DRB1, tillsammans med oberoende associerade aminosyror i HLA-B och HLA-DP loci, förklarar 12,7% av den fenotypiska variansen ., Detta tyder på att icke-DR-varianter förklarar en andel av heritability jämförbar med den i andra icke − MHC loci (4,7-5,5% i asiater och européer) . De icke-additiva effekterna av DQ-DR-haplotyper kan också förklara en betydande andel fenotypisk varians: 1.4% (RA), 4.0% (T1D) och 4.1% (CeD). I MS står den största tillhörande allelen, DRB1*15:01, för 10% av den fenotypiska variansen, medan alla alleler i DRB1 förklarar 11,6%. En modell som omfattar alla oberoende varianter (och de som finns i klasserna I, II och III) förklarar 14,2% av den totala variansen i MS mottaglighet .,
i SLE är variansandelen som förklaras av MHC särskilt lägre, endast 2%, och beror främst på klass II-varianter. I IBD är föreningen med MHC svagare än i klassiska autoimmuna sjukdomar, med ett lägre bidrag sett i Crohns sjukdom (CD) än i ulcerös kolit (UC) . De viktigaste och sekundära varianterna kan nu förklara 3,1% av heritability i CD och 6,2% i UC, vilket är två till tio gånger större än tidigare tillskrivet genom huvudeffektanalys i båda sjukdomarna (0,3% i CD och 2,3% i UC för huvud SNP-effekten) ., Bland alla sjukdomar som diskuteras här är den huvudsakliga effekten av den associerade haplotypen mycket starkare än de oberoende effekterna från andra loci (med undantag för IBD, där MHC-föreningen är svagare övergripande). Men oberoende MHC loci kan nu förklara en jämförbar mängd av sjukdomsvariansen till den som förklaras av de icke-MHC-associerade generna som hittills är kända.,
insikter i MHC-känslighet för infektionssjukdomar: GWAS, finmappningsresultat och epistas
i princip orsakas en infektionssjukdom av interaktioner mellan en patogen, miljön och värdgenetiken. Här diskuterar vi MHC genetiska föreningar rapporterade i infektionssjukdomar från GWAS (Tabell 2) och hur dessa fynd kan förklara ökad känslighet eller skydd genom att påverka mänskliga immunsvar. Det är därför vissa MHC-klasser är viktiga i infektionssjukdomar., Vi noterar att färre MHC-föreningar har hittats för infektionssjukdomar än för autoimmuna sjukdomar, främst på grund av de mindre kohortstorlekarna för infektionssjukdomar. Således har omfattande finmappningsstudier (och imputation) ännu inte utförts, med undantag för några studier om infektioner som humant immunbristvirus (HIV) , humant hepatit B-virus (HBV) , humant hepatit C-virus (HCV) , humant papillomvirus (HPV) seropositivitet och tuberkulos .,
ur genetisk synvinkel är en av de bäst studerade infektionssjukdomar HIV-infektion. MHC klass i loci har starka effekter på HIV-kontroll och förvärv, virusbelastningsbörvärde och icke-progression av sjukdom hos européer och i multietniska populationer (européer, afroamerikaner, Hispanics och kinesiska) ., En GWAS av en afroamerikansk befolkning indikerade en liknande HIV – 1-mekanism hos européer och afroamerikaner: cirka 9,6% av den observerade variationen i börvärdet för virusbelastning kan förklaras av HLA-B*5701 hos européer , medan cirka 10% kan förklaras av HLA-B*5703 hos afroamerikaner . Däremot replikerades inte de MHC-föreningar och tillräknade aminosyror som identifierats i européer och afroamerikaner i kinesiska populationer, möjligen på grund av de varierade eller låga mindre allelfrekvenserna hos dessa SNPs hos kineser ., En stark koppling till MHC klass i polypeptidrelaterad sekvens B (MICB) avslöjades också av en nyligen GWAS för dengue shock syndrome (DSS) hos vietnamesiska barn . Detta resultat replikerades hos Thailändska patienter, vilket indikerar att MICB kan vara en stark riskfaktor för DSS i sydöstra asiater .
HLA-DP och HLA-DQ loci, tillsammans med andra MHC eller icke-MHC loci (TCF19, EHMT2, HLA-C, HLA-DOA, UBE2L3, CFB, CD40, och NOTCH4) är genomgående förknippat med ökad risk för hepatit b-infektion i Asiatiska populationer ., Signifikanta kopplingar mellan HLA-dpa1 locus och HBV clearance bekräftades också hos oberoende östasiatiska populationer . En fin kartläggning studie av befintliga GWAS data från Han kinesiska patienter med kronisk HBV-infektion använde SNP2HLA som imputation verktyg och en panasiatisk referenspanel. Det visade fyra oberoende organisationer på HLA-DPß1 positioner 84-87, HLA-C aminosyra position 15, rs400488 på HCG9, och HLA-DRB1*13; tillsammans har dessa fyra föreningar kan förklara över 72.94 procent av den fenotypiska variationen som orsakas av genetiska variationer ., En annan ny studie med imputerade data från japanska individer visade att Klass II-alleler var starkare associerade med kronisk HBV-infektion än klass i-alleler (ytterligare fil 1) . På samma sätt, HLA-DQ-lokus påverkar spontan avslutning av HCV-infektion i kohorter av Europeiska och Afrikanska härkomst, medan DQB1*03:01, vilka identifierades av HLA-genotypning tillsammans med den icke-MHC IL28B, kan förklara 15% av spontana HCV-infektion av krigsmateriel fall . HLA-dqb1 * 03 ger också känslighet för kronisk HCV hos japanska människor ., En GWAS på en Europeisk befolkning visade att HPV8 seropositivity påverkas av MHC klass II-regionen . HPV typ 8 visade dock en högre seropositivitetsprevalens än andra HPV-typer på populationsnivå. detta ledde till en begränsad effekt för att upptäcka föreningar med andra HPV-typer. Finmappning med samma europeiska befolkning som i GWAS avslöjade betydande föreningar med HPV8 och HPV77 seropositivitet, men endast med MHC klass II alleler, inte med klass i alleler. Detta indikerar en central roll för klass II-molekyler i antikroppsimmunsvar vid HPV-infektion., I denna studie utfördes imputation med hjälp av HLA*IMP:02 och referenspaneler från HapMap-projektet och 1958 års Brittiska födelsekohort, samt med hjälp av SNP2HLA med en annan referenspanel från T1DGC. Båda imputationsverktygen gav jämförbara resultat, vilket belyser MHC-klass II-allelernas viktiga roll i antikroppssvaret mot HPV-infektion .
a GWAS på spetälska i kinesiska populationer pekade på betydande föreningar med HLA-DR-DQ loci ; dessa resultat replikerades i en indisk population ., Finmappning MHC visade att varianter i HLA klass II i stor utsträckning var förknippade med känslighet för spetälska hos kineser, med HLA-DRB1*15 som den viktigaste varianten . HLA klass II varianter påverkar också mykobakteriell infektion tuberkulos i Europeiska och afrikanska populationer . Finmappning identifierade dqa1 * 03 haplotypen, som innehåller fyra missense varianter och bidrar till sjukdomskänslighet ., En metaanalys visade att fem varianter (HLA-DRB1*04, *09, *10, *15, och*16) öka risken för tuberkulos, särskilt i östasiatiska populationer, medan HLA-DRB1 * 11 är skyddande .
med hjälp av en befolkning från Brasilien avslöjade de första GWASNA på visceral leishmaniasis att Klass II HLA-DRB1-HLA-DQA1 locus hade den starkaste föreningssignalen; detta replikerades i en oberoende Indisk befolkning ., Denna gemensamma förening föreslår att brasilianer och indianer delar avgörande genetiska faktorer som är oberoende av de olika parasitarterna i dessa geografiskt skilda regioner.
Slutligen, epistatisk över samspelet mellan MHC klass i-alleler och vissa KIR-alleler (mellan KIR3DS1 i kombination med HLA-B alleler) är förknippade med långsammare progression till förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) och bättre upplösning av HCV-infektion (mellan KIR2DL3 och dess human leukocyte antigen C grupp 1, HLA-C1) .,
insikter i biologi av infektionssjukdomar
föreningar med MHC klass i locus tyder på en kritisk roll för CD8+ T-cellsvar i stora virusinfektioner såsom HIV, dengue och HCV. Denna kritiska roll för CD8 + T-cellsvar vid HIV-infektion återspeglas av den långsamma sjukdomsprogression som ses hos infekterade individer på grund av deras ökande CD8+ T-cellsvar som är specifika för bevarade HIV-proteiner, såsom Gap p24 ., Intressant är att fem av sex aminosyrarester (ytterligare fil 1) som identifierats som associerade med HIV-kontroll ligger i MHC-klass i peptidbindande spår, vilket innebär att MHC-variationen påverkar peptidpresentation till CD8+ T-celler. I synnerhet var aminosyran vid position 97, som ligger i spårets golv i HLA-B, mest signifikant associerad med HIV-kontroll (P = 4 × 10-45) . Denna aminosyra är också inblandad i MHC-proteinvikning och cellytuttryck ., En förening som finns i svår denguesjukdom understryker också rollen som CD8+ T-celler i sjukdomspatogenes: klass i-alleler som var associerade med en ökad risk för allvarlig denguesjukdom var också associerad med svagare CD8+ T-cellsvar i en Lankesisk population från ett område av hyper-endemisk denguesjukdom . I HCV, liknande de skyddande alleler mot HIV-infektion , presenterar HLA-B*27 de mest bevarade epitoperna av HCV för att framkalla starka cytotoxiska T-cellsvar, vilket minskar HCV: s förmåga att fly från värd immunsvar .,
föreningar mellan genetiska varianter i MHC-klass II-regionen och sjukdomskänslighet innebär att nedsatt antigenpresentation eller instabila MHC-klass II-molekyler bidrar till otillräckliga CD4+ T-cellsvar och därefter till ökad mottaglighet för infektioner. Aminosyran förändras till exempel vid positioner av HLA-DPß1 och HLA-DRß1 i det antigenbindande spåret som påverkar HBV-infektion kan resultera i defekt antigenpresentation till CD4+ T-celler eller till nedsatt stabilitet hos MHC klass II-molekyler, vilket ökar känsligheten för HBV-infektion ., CD4 + T-cellsvar är också kritiska vid mykobakteriella infektioner, såsom har beskrivits för spetälska och tuberkulos . I synnerhet visade monocyt-härledda makrofager som behandlades med levande Mycobacterium leprae tre huvudsakliga svar som förklarar infektionsresistens: nedreglering av vissa proinflammatoriska cytokiner och MHC klass II-molekyler (HLA-DR och HLA-DQ), preferentiellt primerade regulatoriska T-cellsvar och minskad Th1-typ och cytotoxisk t-cellfunktion ., Makrofager isolerade från lesionerna hos patienter med den allvarligaste sjukdomsformen, lepromatous leprosy, visade också lägre uttryck för MHC klass II-molekyler, vilket ger ytterligare bevis på att defekt antigenpresentation av dessa molekyler leder till mer ihållande och allvarligare M. leprae infektion .
nyligen har det visat sig att CD4 + T-celler är väsentliga för optimal produktion av IFNy av CD8 + T-celler i lungorna hos möss infekterade med M., tuberkulos, vilket indikerar att kommunikationen mellan dessa två distinkta effektorcellpopulationer är kritisk för ett skyddande immunsvar mot denna infektion . Nedsatt antigenbehandling och presentation från Leishmaniinfekterade makrofager (som är de primära inhemska cellerna för denna parasit) till CD4+ T-celler kan förklara ökad mottaglighet för leishmaniasis . Sambandet mellan HPV-seropositivitet och MHC-klass II-regionen tyder också på att Klass II-molekyler binder och presenterar exogena antigener mer effektivt till en delmängd av CD4+ T-celler som kallas Th2., Dessa Th2-celler hjälper primerade B-lymfocyter att differentiera till plasmaceller och utsöndra antikroppar mot HPV-viruset.
till stöd för hypotesen att genetiska effekter på både CD8+ (klass i) och CD4+ (klass II) celler modifierar anlag för infektioner, bör det noteras att vissa infektionssjukdomar, såsom HIV, HBV, HCV och spetälska, visar associationer till mer än en av de klassiska MHC-klasserna och i vissa fall skiljer sig associationerna mellan populationer (Tabell 2)., Dessutom måste hänsyn tas till skillnaderna mellan virus – och bakteriegenotyper i samma infektion, som spelar en roll för att bestämma potentiellt skyddande effekter. Sammantaget återspeglar föreningar med flera MHC-loci den komplexa och interaktiva karaktären hos värdimmunsvar när värden möter en patogen.