TEXT
Beskrivning
Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrom (MRKH) kännetecknas av uterovaginal atresi i en annars fenotypiskt normal kvinna med en normal 46,XX karyotyp. Anomalier i könsorganet sträcker sig från övre vaginal atresi till total mullerian agenes med urinvägsavvikelser. Den har en förekomst av cirka 1 i 5000 nyfödda flickor (Cheroki et al., 2006).,
den sexuella utvecklingens abnormitet i MRKHS syndrom är densamma som i MURCS association (601076), där cervicothoracic somite anomalier, unilateral renal agenes och ledande dövhet också ses. Mullerian aplasi och hyperandrogenism (158330) orsakas av mutation i WNT4 gen (603490). Familjefall av ensidig eller bilateral njuragenes i kombination med mullerianomalier har också rapporterats (se urogenital adysplasi, 191830).,
kliniska egenskaper
funktionerna hos MRKH, förutom medfödd frånvaro av vagina, är normala kvinnliga sekundära sexuella egenskaper, rudimentär livmoder i form av bilaterala och icke-analyserade muskelknoppar, normala rör och äggstockar och normala endokrina och cytogenetiska utvärderingar. Ilska et al. (1966) rapporterade 3 drabbade systrar. Phaneuf (1947) beskrev missbildningen i 2 par systrar vars mödrar var systrar. Bryan et al., (1949) nämnde att i ett av deras 100 fall hade en syster medfödd frånvaro av vagina och 2 hade en syster med primär amenorré. Jones och Mermut (1972) drog slutsatsen att de flesta av de tidigare rapporterade fallen, förutom de Av Anger et al. (1966), var fall av testikel feminisering (300068). De rapporterade 2 drabbade systrar. Karyotyp var normal.,
Las Casas dos Santos (1888) rapporterade familjefall och hänvisade till en rapport från Squarey av 3 systrar som hade en moderfaster utan menstruation och 3 andra sterila mostrar; till en rapport från Phillips av 2 systrar med medfödd frånvaro av livmoder och vagina (utan stödjande information) och till en rapport från Hauff av en person utan livmoder, rör eller äggstockar, vars syster hade 2 döttrar med samma tillstånd. Den sista är tydligt testikel feminisering, eftersom författaren hade möjlighet att leta efter äggstockarna (Jones, 1972).,
Wulfsberg och Grigbsy (1990) rapporterade Rokitansky sekvens i förening med facioauriculovertebral sekvens (Goldenhar syndrom; 164210) och finns rapporter om 3 i andra liknande fall (Rapin och Ruben, 1976; Willemsen, 1982; Winer-Muram et al., 1984).
Shokeir (1978) beskrev 18 orelaterade honor, i åldern 15 till 28, Med aplasi av mullerian kanalderivat. Deras klagomål var amenorré och svårigheter eller smärta vid försök till samlag; frånvaro av vagina och misslyckande att palpera livmodern rektalt var funktioner i alla., Kvinnlig sexuell identifiering, libido och kvinnliga sekundära sexuella egenskaper, liksom resning, intellekt, hörsel och syn, var normala. Laparoskopi visade frånvarande livmoder, frånvarande eller rudimentära rör och normala äggstockar. Av de arton hade 14 påverkat släktingar. Stamtavla mönstret överensstämde med kvinnlig-begränsad autosomal dominant arv. Störningen överfördes genom normala män.
på grund av observationen att honråttor visade fördröjd vaginalöppning och minskat oocytantal när de föddes till mödrar som matades på en hög galaktosdiet (Chen et al.,, 1981), Cramer m.fl. (1987) analyserade blod för transferas i 4 mor-dotterpar där dottern hade mullerian aplasi. I 2 av mor-dotterparen fann de brist på transferas. En var en Duarte heterozygot (både mor och dotter); en syster hade inte mullerian aplasi, men hade för tidig klimakteriet. I det andra paret hittades Los Angeles-typen av transferasbrist i heterozygot tillstånd i mor och dotter. I det fallet var mamman en mycket tung mjölkkonsument. Se galaktosemi (230400).
Bau et al., (1994) rapporterade fallet med en 32-årig kvinna med Rokitansky-sekvensen i samband med bilateral femoral hypoplasi (proximal femoral fokalbrist). Hon hade en kort vagina och genom ultraljud frånvaro av livmodern med normala njurar.
Guerrier et al. (2006) granskade de kliniska egenskaperna hos MRKH syndrom och MURCS association fenotyper och diskuterade genetiska hypoteser.
Morcel et al. (2007) granskade de kliniska egenskaperna och hanteringen av MRKH syndrom.
Urogenitala Adysplasia
Buchta et al., (1973) beskrev en kvinna med ensidig njuragenes som födde 2 barn med samma tillstånd och ett tredje barn med bilateral njuragenes. En annan kvinnlig familjemedlem saknade en vänster njure och äggledare och hade en livmoder bicornis med normal höger äggledare. Den äldre av 2 döttrar med ensidig njuraplasi hade primär amenorré på grund av vaginal atresi med frånvaro av äggledarna och livmodern (Opitz, 1987). Buchta et al. (1973) postulerade en relation mellan renal adysplasia och vaginal atresi, även känd som Mayer-Rokitansky-Kuster syndrom.,
Knudsen et al. (1979) rapporterade en 38-årig man med ensidig njuragenes och en ipsilateral seminal vesikelcyst vars syster hade embryologiskt analoga missbildningar, Gartner-kanalcyst, bicornuated livmoder och renal agenes.
Schimke och King (1980) observerade 3-generationens överföring av renal agenes-dysgenesis med livmoder anomali. Proband hittades på jobbet, föranledd av föräktenskaplig undersökning, att ha en didelphic livmoder med en blind-ending vänster vaginal påse, och frånvarande vänster njure., Kvinnan födde därefter ett för tidigt kvinnligt spädbarn som dog strax efter födseln från lunginsufficiens. Spädbarnet hade dolichocephaly, låga öron och deformerad näsa. Obduktionen visade lunghypoplasi och ” nästan total renal agenes. Slidan, livmodern och äggledarna var helt normala. Probandens far hade ensidig njuragenes. Schimke och King (1980) föreslog att utvecklingsmässiga brister i mesonephric och paramesonephric ledningar kan ha en gemensam genetisk grund., De föreslog beteckningen ”ärftlig urogenital adysplasi” för kombinationen av anomalier i mullerian kanalen med utvecklingsfel i urinvägarna. Ofta är överensstämmelsen av sådana defekter dåligt dokumenterad, till synes på grund av koncentration på en till uteslutning av den andra.
Battin et al. (1993) rapporterade en familj med ensidig eller bilateral njuragenes i kombination med mullerian anomalier, såsom vaginal atresi., Familjen gav stöd till ett autosomalt dominant arvsmönster med ofullständig penetrering och variabel expressivitet vid ärftlig njuradysplasi i samband med mullerian-defekter.
Drummond et al. (2008) studerade 6 brasilianska 46, XX-patienter med MRKH-defekten, varav 2 var systrar. Alla hade normala sekundära sexuella egenskaper, inga kliniska tecken på hyperandrogenism och rudimentär livmoder och övre vaginal atresi på bäckens ultraljud; 2 patienter hade också ensidig njuragenes, men ingen hade skelett eller andra associerade missbildningar., Androgennivåerna var utmärkliga hos alla utom 1-patienter, som hade en förhöjd basal 17-hydroxiprogesteronnivå; ACTH-stimulerade 17-hydroxiprogesteronnivåer i den Patienten var inom normala gränser, exklusive medfödd adrenal hyperplasi.
cytogenetik
hos 2 orelaterade kvinnor med mullerian kanalfel, Taneja et al. (1986) hittade en identisk translokation, t(12;14) (q14;q31)., De kliniska egenskaperna var primär amenorré med normalt utseende, höjd, beteende och sekundära sexuella egenskaper, blind-ending vagina, och genom ultraljud, frånvarande äggledare och livmoder. Upptäckten av translokationen föreslog att en gen på kromosom 12 eller 14 kan vara involverad.
Ogata et al. (2000) rapporterade 10 japanska patienter med monosomi av kromosom 10q26. Sex patienter hade urinanomalier som vesicoureteral reflux och hypoplastisk njure, och 8 hade genitala anomalier som mikropenis, hypospadier, kryptorchidism och hypoplastisk labia majora., Mikrosatellit analys visade att hemizygositet för regionen distal till d10s186 delades av fall med urinanomalier, och att regionen distal till d10s1248 var vanligt att fall med genitala anomalier. Åtta patienter hade 2 kopior av PAX2 (167409), GFRA1 (601496), och EMX2 (600035) gener på distala 10q. Miyamoto et al. (1997) hade funnit defekter av urogenital utveckling hos möss som saknade Emx2.
Cheroki et al., (2006) rapporterade en 17-årig brasiliansk tjej som hade en rudimentär livmoder och vaginal agenes med normala sekundära sexuella egenskaper hos vilka de identifierade en 4-Mb-radering vid kromosom 22q11. Ytterligare funktioner inkluderar mild till måttlig inlärningssvårigheter, mindre kraniofacial anomalier med ett långt ansikte, framträdande näsa, kort philtrum och hög gom, mild dorso-lumbar skolios och liten ökning av aortabågen. Hon hade också hypothyroidism sekundär till Hashimoto thyroidit. Cheroki et al., (2006) konstaterade att patientens borttagning ingår loci som ansvarar för DiGeorge syndrom (188400) och velocardiofacial syndrom (192430). Cheroki et al. (2008) kartlade vidare omläggningen i denna patient, vilket avslöjade att raderingen sträckte sig 2,5 Mb men avbröts av ett litet kromosomsegment med tydligen normalt kopianummer, innehållande tbx1-genen (602054). Patienten noterades också att ha agenes av rätt njure.
Cheroki et al., (2008) utförde array CGH på 14 kvinnliga patienter med mullerian aplasi och ytterligare funktioner, inklusive urinvägsavvikelser, hjärt-och skelettfel, hörselnedsättning och mental retardation. Fyra (29%) av de 14 patienterna, varav 1 tidigare studerades av Cheroki et al. (2006) kom fram till var att submikroskopiska kopiera antal förändringar som påverkar kromosomer 1q21.1, 17q12 (se 614527), 22q11.21, och Xq21.31. Förändringarna var också närvarande i den opåverkade mamman till 1 patient, vilket tyder på ofullständig penetrering och/eller variabel expressivitet. Cheroki et al., (2008) noterade att dessa fynd tyder på involvering av tidigare okända kromosomala regioner i mullerian aplasi, speciellt pekande på LHX1 (60199) och KLHL4 (300348) som kandidatgener.
Bernardini et al. (2009) rapporterade 2 kvinnliga patienter med MRKH syndrom som hade identiska (de novo) 1,5 Mb strykningar på kromosom 17q12. En var en 20-årig kvinna med milt dysmorfa ansiktsdrag som presenterades för utvärdering av primär amenorré och hade fullständig frånvaro av livmodern och vagina; bäcken MRI visade bilateralt normala äggstockar och njurar., Den andra patienten var en 15-årig tjej som hade bilaterala njurcyster noterade på foster ultraljud och vid 5 års ålder hade små, multicystiska njurar på ultraljud. Vid 12 års ålder var menarche komplicerad av hematocolpos på grund av agenes av de övre och mellersta tredjedelarna av slidan, som kirurgiskt korrigerades. Vid laparoskopi sågs mullerian missbildningar, inklusive höger unicornuate livmoder, noncavitating rudimentär vänster horn och höger hematosalpinx. Tillväxt och psykomotorisk utveckling var normala hos båda patienterna och båda hade normala blodsockernivåer.,
Nik-Zainal et al. (2011) utförs array-CGH på DNA-prover från en kohort av 63 personer med mullerian aplasi och fann att 9 (14%) hade kopiera antal varianter, inklusive 4 med microdeletion på 16p11.2, 4 med microdeletion på 17q12, och 1 med en microdeletion på distala 22q11.2. Microdeletions på 16p11.2 eller 17q12 hittades i 4 av 38 fall (10.5%) med isolerade mullerian aplasi, och på 16p11.2, 17q12, eller 22q11.2 i 5 av 25 fall (20%) med syndromatisk mullerian aplasi.
Molekylär Genetik
Timmreck et al., (2003) undersökte sambandet mellan mutationer i genen för cystisk fibros transmembranledningsregulator (CFTR; 602421) och medfödd frånvaro av livmodern och vagina (CAUV). CFTR-mutationer som är associerade med medfödd bilateral avsaknad av vas deferens (CBAVD; 277180). CBAVD orsakas av en störning i vas deferens, ett wolffian kanalderivat. Eftersom den embryologiska utvecklingen av mullerian-kanalerna beror direkt på den tidigare normala utvecklingen av wolffian-kanalerna, kan samma genprodukter vara nödvändiga för normal embryologisk utveckling av båda duktala systemen., Timmreck et al. (2003) har studerat DNA-prover från 25 patienter med CAUV för förekomst av 33 av de vanligaste CFTR-mutationer. Två patienter var heterozygot för CFTR-mutationer. En var w1282x-mutationen (602421.0022) och den andra var delF508-mutationen (602421.0001). Incidensen av de 33 CFTR-mutationer som hittades hos patienter med CAUV (8%) var dubbelt så hög som i den allmänna populationen (4%), men mycket mindre än incidensen av CFTR-mutationer hos män med CBAVD (80%). Timmreck et al., (2003) slutsatsen att det är osannolikt att CFTR-mutationer orsakar CAUV hos kvinnor men CAUV hos kvinnor kan vara samma sjukdom som CAUVD i män som inte har CFTR-mutationer.
Jacquinet et al. (2020) utförde målinriktad sekvensering av GREB1L-genen (617782) hos 68 orelaterade individer med MRKH eller livmodermissbildningar. Sex varianter av osäker betydelse enligt ACMG kriterier som identifierades i denna kohort, inklusive 5 missense mutationer och 1 synonymt mutation., En av missense-mutationerna (E93K) identifierades i en individ (U120) med MRKH och en individ (U149) och en familj (familj 9) med återkommande livmoder-och njurmissbildningar. Denna variant hade en mindre allelfrekvens på 0,004939 i den europeiska befolkningen i gnomAD-databasen. Jacquinet et al. (2020) slutsatsen att heterozygot GREB1L mutationer kan bidra till MRKH, men att full sjukdom penetrans sannolikt kräver bidrag från ytterligare genetiska eller miljömässiga faktorer.
Uteslutningsstudier
Clement-Ziza et al., (2005) analyserade WNT4-genen men identifierade inga mutationer hos 19 patienter med mullerian aplasi från 15 familjer, varav 11 hade symmetriska livmoder abnormiteter som är typiska för RKH och 6 av vilka hade asymmetriska livmoder-och njuranomalier.en fullständig livmoderundersökning var inte tillgänglig i 4 fall. Clement-Sisa et al. (2005) drog slutsatsen att WNT4 inte är en stor sjukdomsframkallande gen i MRKH-anomali.
Cheroki et al. (2006) misslyckades med att hitta mutationer i WNT4-genen hos 25 kvinnor med MRKH-anomalin.
Biason-Lauber et al., (2007) fann inga mutationer i WNT4-genen hos 5 patienter med varierande grad av mullerian abnormiteter, varav 2 också hade njuragenes och dysplasi, och alla var negativa för mutation i tcf2-genen (189907).
Philibert et al. (2008) fann inga mutationer i WNT4-genen hos 27 ungdomar med primär amenorré, XX karyotyp och mullerian kanal abnormiteter, som var negativa för mutation i tcf2-genen.
I 6 Brasiliansk 46,XX patienter med MRKH fel, Drummond et al. (2008) sekvenserade WNT4-genen men fann ingen nukleotidvariation i kodningsexonerna.,
Bernardini et al. (2009) utförde en fokuserad kromosom 17 array-CGH analys på 20 på varandra följande MRKH patienter men upptäcktes inget onormalt, direkt sekvensering av kandidatgener TCF2 och LHX1 (601999) visade inga sjukdomsframkallande mutationer.