1987 började Manfred arbeta med Major League Baseball (MLB) under kollektiva förhandlingar. Under 1994-95 MLB strejken, han tjänade som utanför råd för ägarna. Han gick med i MLB på heltid 1998, som tjänstgjorde som vice vd för ekonomi och Ligafrågor. Manfred förhandlade fram MLB: s första drogtestavtal med Major League Baseball Players Association (MLBPA) 2002 och representerade MLB i förhandlingar med MLBPA när man bildade nya kollektivavtal 2002, 2006 och 2011., År 2013 ledde Manfred MLB: s undersökning av biogenesskandalen.
Manfred vid 2015 Major League Baseball All-Star Game
i slutet av säsongen 2013, kommissionär för Baseball Bud Selig främjas Manfred till Chief operating officer i MLB. Tjänsten hade varit ledig sedan Bob Dupuy avgick 2010. Efter tillkännagivandet av Selig pension, effektiv efter säsongen 2014, blev Manfred en finalist för att efterträda honom som kommissionsledamot.,
Den 14 augusti 2014, MLB ägare valda Manfred för att lyckas Selig, slog Boston Red Sox ordförande Tom Werner och MLB executive vice president of business Tim Brosnan. Manfred tillträdde den 25 januari 2015. Han uppgav att hans primära mål som kommissionär var ungdomsutövning, omfamna teknik, påskynda takten i spelet, stärka spelarrelationer och skapa en mer enhetlig affärsverksamhet.,
som kommissionsledamot inledde Manfred regler före början av säsongen 2015 för att ta itu med spelhastigheten, inklusive att ha batters kvar i smeten och installationen av tidklockor för att begränsa tiden runt kommersiella raster. Innan 2018-säsongen introducerade Manfred fler regeländringar för att påverka spelhastigheten, inklusive att minska tiden i kommersiella raster och begränsa spelarbesök till kannarens höjd. Han har också förespråkat för expansion franchise, notering Portland, Las Vegas, Charlotte, Nashville, Montreal och Vancouver som möjliga platser för nya lag.,
den 15 November 2018 förlängde ägarna Manfreds kontrakt genom 2024-säsongen.