h&O varför är det så viktigt att ha nya behandlingar för patienter med hjärnmetastaser i melanom?
HT melanom är mycket härdbart när det presenterar i sina tidiga skeden, även om det har spridit sig till lokala lymfkörtlar. Det blir mycket svårare att behandla när det metastaserar., Risken för utveckling av hjärnmetastaser är extremt hög i melanom; dessa är mer benägna att uppstå i melanom än i någon annan vanlig fast malignitet. Mellan 30% och 40% av patienterna med diagnos av metastatisk melanom har en hjärnmetastas vid tidpunkten för diagnosen, och upp till 80% av patienterna med metastatisk melanom har en hjärnmetastas vid tidpunkten för döden.
när tumörer börjar växa i hjärnan kan de orsaka svullnad och tryck som påverkar neurologisk funktion., Huvudvärk, domningar, svaghet eller svårighet att tala eller svälja—symtom som liknar stroke—kan utvecklas. Symptomen är ganska försvagande och påverkar människors prestationsstatus avsevärt. Om det inte behandlas korrekt har patienter med melanom och hjärnmetastaser en medianöverlevnad på bara 4 till 5 månader.
h&O Vad är standardbehandlingen för patienter som har melanom med hjärnmetastaser?
HT den vanliga vårdstandarden för dessa patienter är lokal behandling (kirurgi eller strålning) följt av systemisk behandling., Kirurgi är vanligtvis det bästa valet för stora symptomatiska metastaser, särskilt de som uppvisar intratumoral blödning. Stereotaktisk strålkirurgi (SRS) är en mycket effektiv form av strålbehandling som erbjuder meningsfull kontroll av hjärnmetastaser. Den största nackdelen med SRS är att det fungerar endast för de skador som är riktade; det hjälper inte med skador någon annanstans i hjärnan eller de utanför hjärnan. De allra flesta patienter som uppvisar hjärnmetastaser – cirka 90% – har sjukdom både inom och utanför hjärnan., Som ett resultat får de flesta också systemisk behandling bestående av immunterapi, riktad terapi, andra medel eller en kombination.
helhjärnstrålning används ibland för patienter med hjärnmetastaser i ett försök att ge palliation, även om det ger kognitiv nedgång. Men en nyligen australiensisk studie av Hong och kollegor, publicerad i Journal of Clinical Oncology i 2019, fann att helhjärnstrålning inte ger klinisk fördel när det gäller avlägsen intrakraniell kontroll, överlevnad eller bevarande av prestationsstatus., Dessa data, som också presenterades vid 2019 årsmötet för American Society of Clinical Oncology (ASCO), bekräftade vad många av oss har tänkt länge.
H &O vilka experimentella metoder används hos patienter med hjärnmetastaser?
HT de flesta av de kliniska prövningarna på melanom som utförts under de senaste 10 åren har specifikt uteslutit patienter med hjärnmetastaser om de inte tidigare hade genomgått operation eller strålning och haft en stabil sjukdom i minst 4 veckor., Under de senaste åren har dock några försök utformats för att se specifikt på patienter med hjärnmetastaser.
Flera studier har tittat på användning av riktad behandling med en enda agent, såsom BRAF-hämmaren dabrafenib (Tafinlar, Novartis) eller vemurafenib (Zelboraf, Genentech/Daiichi Sankyo). Dessa medel har visats minska hjärnmetastaser hos cirka 40% av patienterna, även om de inte har visats förbättra progressionsfri överlevnad efter 4 månader. Att kombinera dessa medel är ännu effektivare., COMBI-MB-studie (Studie för att Utvärdera Behandling av Dabrafenib Plus Trametinib hos patienter Med BRAF-Mutation-Positiva Melanom Som Har Spridit sig till Hjärnan) visade att kombinationen av dabrafenib och trametinib (Mekinist, Novartis) kunde krympa intrakraniell sjukdom i 58% av patienter med BRAF V600E–positiv, asymtomatisk melanom hjärnmetastaser, ingen tidigare lokala hjärnan terapi, och en Eastern Cooperative Oncology Group performance status 0 eller 1. Detta är ganska imponerande för läkemedelsbehandling ensam, utan strålning., Ett intressant fynd var att progressionsfri överlevnad bland patienter med sjukdom i hjärnan var hälften (cirka 5 månader) av vad vi brukar se bland patienter med sjukdom utanför hjärnan (cirka 10 månader). Detta gällde eftersom vi vill kunna göra ett så bra jobb intracranially som extracranially.
ett annat tillvägagångssätt som studeras är immunterapi., Studier har visat att en enda agent behandling med ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb), pembrolizumab (Keytruda, Merck), eller nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) är säker för hjärnan, vilket innebär att det inte orsaka ökad svullnad i hjärnan eller större oväntad toxicitet. Den intrakraniella responsfrekvensen i studier av dessa läkemedel var cirka 20%. I nivolumab-studien, av Long och kollegor, ingick en grupp patienter som fick nivolumab plus ipilimumab, och dessa patienter hade ett intrakraniellt svar på 46%., I samtliga fall tenderade de patienter som svarade att ha ett mycket varaktigt svar.,
I Schackmatt 204 (Ett Prövningsläkemedel Immuno-terapi Studie för att Utvärdera Säkerhet och Effektivitet hos Patienter Med Melanom Som Spridit sig till Hjärnan, som Behandlas Med Nivolumab i Kombination Med Ipilimumab, Följt av Nivolumab av sig Själv), en fas 2-studie i kombination immunterapi med nivolumab plus ipilimumab som vi publicerade i New England Journal of Medicine 2018, vi hittade en 57% graden av intrakraniell svar och samma grad av extrakraniell gensvar hos 94 patienter med metastaserande melanom efter en median uppföljning på 14 månader. Dessa svar var också varaktiga., Denna forskning tyder på att kombinationsimmunoterapi är den bästa systemiska behandlingen vi har nu för patienter med hjärnmetastaser.
h&O Vad gör det intrakraniella svaret så mycket bättre med kombinationsimmunbehandling än med enmedelsimmunbehandling?
HT det är något vi fortfarande arbetar för att förstå. Det är möjligt att kombinationen tillåter generering av fler T-celler, som i sin tur kan genomtränga blod-hjärnbarriären.,
h& O är vissa patienter med hjärnmetastaser mer benägna att dra nytta av immunterapi?
HT vi har funnit att patienter med asymptomatisk hjärnsjukdom är de som gör det bästa med immunterapi. Patienter vars tumörer uttrycker programmerad dödligand 1 (PD-L1) verkar ha ett något bättre svar, men någon skillnad är liten. Ett viktigt konstaterande som vi såg i vår studie är att patienter inte svarade på immunterapi om de var på kortikosteroider vid den tidpunkt då behandlingen inleddes., I en efterföljande uppföljning av vår studie som jag presenterade vid ASCO: s årsmöte 2019 svarade endast 1 av 11 patienter som var på kortikosteroider på immunterapi. Vi vet att kortikosteroider undertrycker immunsystemet, så att deras effekter är i strid med immunterapi, men vi hoppades att kombinationen av nivolumab och ipilimumab skulle vara potent nog för att övervinna detta problem. Tyvärr visade det sig inte vara fallet.
h&O Vad är den potentiella rollen att kombinera immunterapi med strålning eller SRS för hjärnmetastaser?,
HT det är ett område med mycket aktiv utredning. Jag tror att dessa kombinationer har potential att ge mycket värde. Alla bevis tyder på att kombinera systemisk behandling med strålning är en bra idé. Vad vi inte vet är den optimala tidpunkten och sekvensen. Ska vi börja med immunterapi och sedan lägga till strålning, eller ska vi börja med strålning och sedan lägga till immunterapi? Vissa retrospektiva bevis tyder på att administrering av immunterapi först är mer meningsfullt, men vi väntar fortfarande på några potentiella data., Jag förstår att en grupp arbetar med denna fråga, men resultaten kommer inte att vara tillgängliga när som helst snart.
h& O finns det risk för strålningsnekros eller andra unika biverkningar med dessa behandlingar?
HT vissa bevis från retrospektiva studier tyder på att strålningsnekroshastigheter är något högre med immunterapikombinationer än utan, men dessa data är mycket motstridiga. Min grupp har publicerat uppgifter som inte visar någon ökad risk, medan andra grupper har funnit motsatsen., Så jag skulle säga att det är en obesvarad fråga med immunterapi. En ökning av strålningsnekros verkar inte vara ett problem med målinriktad terapi.
Vi har inte sett några andra unika biverkningar med immunterapi eller riktad terapi plus strålning, såsom ökad neurologisk toxicitet. Vi vet att hjärnödem kan uppstå med immunterapi, och vi var oroliga för att vi skulle se en mycket hög grad av detta i vår kombinationsstudie, men hastigheten slutade vara mindre än 5%, och hjärnödem var mycket lätt att hantera med kortikosteroider., En viktig punkt är att behandling av patienter med kortikosteroider inte verkar förringa effekten av immunterapi om kortikosteroiderna används senare i behandlingen, för att ta itu med toxicitet. Kortikosteroiderna verkar endast påverka resultaten om de är närvarande vid den tidpunkt då immunterapi initieras.
h&O hur väljer du den bästa behandlingen för patienter med hjärnmetastaser och BRAF-mutationer?
HT jag tror fortfarande att dubbel immunterapi är det bästa alternativet för dessa patienter., Om sjukdomen fortskrider efter detta tillvägagångssätt kan du falla tillbaka på målinriktad terapi som andra linjens behandling eftersom effekterna är mindre hållbara än de med immunterapi. Också av notera genomför vi nu försök med tripletter som består av immunterapi plus målinriktad terapi., Vid 2019 årsmötet av European Society for Medical Oncology (ESMO), Elizabeth Burton från vår grupp på MD Anderson rapporteras om en fas 2-studie som kallas TRIDeNT (En Fas II-Studie av Trippel Kombination av Dabrafenib, Nivolumab, och Trametinib i Patienter Med Metastaserande Melanom), där vi använde en kombination av nivolumab, dabrafenib, och trametinib i 26 patienter med BRAF-muterade, unresectable metastaserande melanom. Vi fann att med denna kombination gjorde patienter som hade hjärnmetastaser lika bra som patienter som inte gjorde det., Vi tror att trillingar kan vara ett riktigt bra alternativ för dessa patienter.
h& O har du någonsin sett en abscopal effekt med strålning till hjärnan?
HT jag har sett ett par patienter som hade 1 eller 2 lesioner i hjärnan och var på immunterapi, och när de genomgick hjärnbestrålning såg vi extrakraniell sjukdom svara—detta liknar en abscopal effekt. Det är inte något som händer ofta och vi kan inte planera för det, men vi är glada när vi ser det.
h&O vilka ytterligare studier pågår eller planeras?,
HT just nu följer vi flera undersökningslinjer. För det första försöker vi behålla effekten som ses med nivolumab och ipilimumab samtidigt som toxiciteten minskas.ett tillvägagångssätt är att använda lägre doser. Just nu studerar vi en lägre dos kombination av ipilimumab med pembrolizumab.
För det andra studerar vi kombinationer av riktad terapi och immunterapi, som jag just nämnde med TRIDeNT. En av de andra kombinationerna som vi studerar är nivolumab, encorafenib (Braftovi, Array BioPharma), och binimetinib (Mektovi, Array BioPharma).,
För det tredje tittar vi på nya kombinationer av målinriktad terapi. En rättegång att jag är speciellt exalterad över är POLARIS studie (En Öppen, Randomiserad multicenterstudie av Encorafenib + Binimetinib Utvärdera en Standard-dos och en Hög dos Regim i Patienter Med BRAFV600-Mutant Melanom Hjärnan Metastasering) av encorafenib och binimetinib. Dessa medel liknar dabrafenib och trametinib men tolereras bättre, så vi skulle vilja se om pumpning av dosen kommer att vara till hjälp hos patienter med hjärnmetastaser.,
För det fjärde arbetar vi fortfarande med att identifiera de bästa alternativen för patienter som är symptomatiska och för dem som är på kortikosteroider.
När det gäller fas 3-prövningar är min förhoppning att läkemedelsföretag och utredare kommer att börja inkludera patienter med hjärnmetastaser framför, istället för att genomföra separata fas 2-och 3-studier för dem. Alla bevis vi har sett har varit mycket övertygande att det är säkert att behandla patienter med hjärnmetastaser, och de kan göra lika bra som patienter som inte har hjärnmetastaser.,
h & o finns det något du vill lägga till?
HT det finns fortfarande mycket framsteg att göra för denna population. Vi är för närvarande på en plats där vi bara försöker bekräfta att de saker som fungerar utanför hjärnan också fungerar i hjärnan. Ett av våra mål för framtiden är att vara mycket mer avsiktlig om att rikta vad som är unikt med hjärnan, snarare än att bara visa att vi kan översätta extrakraniella fördelen med olika kombinationer till hjärnan., Vi vill utveckla studier som är speciellt utformade för att rikta in sig på den hjärnspecifika tumörmikromiljön och potentiellt hjärnspecifika vägar.
Disclosure
Dr Tawbi har fått ekonomiskt stöd från Genentech, Bristol-Myers Squibb, Novartis, Merck, Array och GlaxoSmithKline.
föreslagna avläsningar
ClinicalTrials.gov. en öppen, randomiserad multicenterstudie av encorafenib + binimetinib som utvärderar en standarddos och en hög dosregim hos patienter med BRAFV600-mutant melanom hjärnmetastas (POLARIS). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03911869. Identifierare: NCT03911869., Nås 21 November 2019.
Hongkong ÄR, Fogarty GB, Dolven-Jacobsen K, et al. Adjuvant helhjärnstrålningsterapi jämfört med observation efter lokal behandling av melanom hjärnmetastaser: en multicenter, randomiserad fas III-studie. J Clin Oncol. 2019;37(33):3132-3141.
lång GV, Atkinson V, Lo s, et al. Kombination nivolumab och ipilimumab eller nivolumab ensamt i melanom hjärnmetastaser: en multicenter randomiserad fas 2-studie. Lancet Oncol. 2018;19(5):672-681.