US Pharm. 2019;44(4):HS-9-HS-12.
abstrakt: Clostridium difficile är en patogen som är känd för att orsaka diarré och kolit. Om det inte behandlas korrekt kan det återkomma såväl som framsteg till livshotande tillstånd som giftigt megacolon och multiorganfel. Riktlinjeuppdateringar som släpptes 2018 återspeglar anmärkningsvärda förändringar i behandlingen av C difficile infektion (CDI). Metronidazol rekommenderas inte längre som förstahandsbehandling för vuxna; Oralt vankomycin och fidaxomicin rekommenderas nu., Nuvarande riktlinjer rekommenderar fekal mikrobiotatransplantation för patienter med flera återkommande CDI hos vilka antibiotikabehandling har misslyckats. Apotekarens engagemang i antibiotiska förvaltarskapsprogram har visat sig avsevärt minska sjukhusfrekvensen för CDI.
Clostridium difficile, även känd som C difficile, är en gram-positiv, sporbildande bakterier som är kända för att orsaka diarré och kolit. Svåra fall kan leda till sepsis, pseudomembranös kolit, giftig megakolon och multiorganfel., CDC uppskattar att C difficile påverkar en halv miljon människor varje år, och 20% av de drabbade kan bli smittade igen.1 Det rapporteras att 1 av 11 personer över 65 år dog av en vårdrelaterad C difficile infektion (CDI) inom en månad efter diagnos.1 riskfaktorer för C difficile inkluderar antibiotikaanvändning, ålder äldre än 65 år, Senaste sjukhusvistelser, ett försvagat immunförsvar och tidigare CDI eller känd exponering.1-3
c difficile sporer sprids via fekal-oral rutt, hand-till-hand-kontakt, och luftburna miljö spridning på sjukhus., Symptom på CDI utvecklas vanligtvis strax efter antibiotikabehandling, med risk som kvarstår i upp till 90 dagar.2 Den högsta risken för CDI uppträder under och under den första månaden efter antibiotikarexponering. Utökad antibiotikabehandling och användning av flera antibiotika ökar risken för CDI ytterligare. Kemoterapi, gastrointestinal kirurgi och användning av syraundertryckande läkemedel som protonpumpshämmare eller histamin-2-blockerare är också riskfaktorer.,2,4
symptom på CDI inkluderar diarré med lös, vattnig avföring eller frekventa tarmrörelser i flera dagar; feber; ömhet i magen eller smärta; aptitlöshet och illamående. Användning av makrolidantibiotika inklusive klindamycin, tredje och fjärde generationens cefalosporiner, penicilliner, fluorokinoloner och karbapenemer är ofta associerade med CDI. Användning av antibiotika undertrycker normal tarmmikrobiota och tillåter C difficile att blomstra.4
c difficile producerar två toxiner som kan orsaka kolit: enterotoxin (toxin A) och cytotoxin (toxin B). Toxin A är mer potent., Toxinerna utlöser neutrofiler, vilket orsakar inflammation i slemhinnan, cellulär nekros och ökad peristaltik och kapillärpermeabilitet, vilket resulterar i diarré och kolit. Den nordamerikanska pulsfältsgelelektrofores typ 1 (NAP 1) – stammen av C difficile har kopplats till allvarliga utbrott i Nordamerika och Europa. NAP 1 rapporteras producera binärt toxin, 16 gånger mer toxin A och 23 gånger mer toxin b än andra stammar.5
diagnos av CDI
patienter med tre eller flera oformade, oförklarliga och nydebuterade avföring på 24 timmar ska testas för CDI.,4 C difficile kan diagnostiseras genom påvisande av toxin A och/eller toxin B i ett avföringsprov. Ett avföringstoxintest bör användas som en del av en multistep-algoritm med glutamatdehydrogenas (GDH) plus-toxin; GDH plus-toxin, medlat genom nukleinsyraförstärkningstest (NAAT); eller NAAT plus-toxin, snarare än NAAT ensam. Enzymimmunanalys (EIA) används också för att detektera toxin A eller toxin B. EIAs är fördelaktiga eftersom de har en snabb vändningstid. GDH upptäcker snabbt närvaron av C difficile i avföringsprover men har inte förmågan att upptäcka produktion av toxiner., Enzymbunden immunosorbentanalys (ELISA) tester för toxin A eller toxin B ger också snabb vändningstid och hög specificitet.4,5
behandling
i februari 2018 släppte Infectious Diseases Society of America (IDSA) och Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) en uppdatering i riktlinjerna för klinisk praxis för CDI hos vuxna och barn, som innehöll nya rekommendationer.4 den största förändringen från den tidigare riktlinjen innebär den inledande behandlingen av CiU.
Metronidazol rekommenderas inte längre som förstahandsbehandling för vuxna., Oral vancomycin och fidaxomicin stöds nu som första linjens alternativ för både icke-allvarliga och svåra initiala episoder av CDI. Denna förändring härrör från bevis för att båda alternativen säkerställer upplösning av symtom och långvarig upplösning en månad efter behandlingen. Metronidazol rekommenderas endast för icke-allvarliga initiala episoder när patienter inte kan erhålla eller behandlas med oralt vankomycin eller fidaxomicin. Upprepade eller långvariga behandlingskurser bör undvikas på grund av risken för neurotoxicitet., Patienter med fulminant CDI bör få vancomycin 500 mg 4 gånger per dag i kombination med IV metronidazol. För återkommande CDI ska metronidazol inte användas. Om metronidazol användes för initial behandling, ska patienterna få oral vancomycin. Om vankomycin användes som initial behandling, kan vankomycin administreras igen, men som en avsmalnande och pulsad behandling, eller fidaxomicin kan användas.
vid andra eller efterföljande återfall kan patienter behandlas med oral vankomycin, fidaxomicin eller en fekal transplantation., Riktlinjen rekommenderar inte att CDI-behandlingen förlängs utöver den rekommenderade behandlingskursen och rekommenderar inte att CDI-behandlingen startas empiriskt för en patient som kräver fortsatt antibiotikabehandling. Tabell 1 presenterar behandlingsrekommendationerna från de uppdaterade 2018-riktlinjerna.4
vankomycin
vankomycin är en glykopeptid som hämmar cellväggssyntes genom att blockera glykopeptidpolymerisering genom bindning till d-alanyl-d-alanindelen av cellväggsprekursorn., Vancomycin administreras oralt för behandling av CDI och absorberas minimalt systemiskt för att uppnå högre koncentrationer i tjocktarmen. Biverkningar av oral vankomycin inkluderar buksmärta, dysgeusi, illamående, huvudvärk, flatulens och perifert ödem.6,7
Fidaxomicin
Fidaxomicin (Dificid) är ett makrolid antibakteriellt läkemedel som är bakteriedödande mot C difficile in vitro, som hämmar rna-syntesen av RNA-polymeraser; det godkändes i maj 2011. Det är indicerat för vuxna i åldern 18 år och äldre för behandling av C difficile–associerad diarré., För att minska läkemedelsresistenta bakterier och bibehålla effektiviteten bör fidaxomicin endast användas för att behandla infektioner som antingen bevisas eller starkt misstänks orsakas av C difficile. Den rekommenderade dosen är 200 mg oralt två gånger dagligen i 10 dagar med eller utan föda.
FDA-godkännande baserades på två randomiserade, dubbelblinda, noninferiority-studier som jämförde fidaxomicin med vancomycin. De primära resultaten var kliniskt svarsfrekvens vid behandlingens slut baserat på förbättring av diarré eller andra symtom och kvarstående kliniskt svar 25 dagar efter behandlingens slut., Båda endpoints uppnåddes för att visa att fidaxomicin är noninferior till vancomycin. Rapporterade biverkningar inkluderar illamående, kräkningar, buksmärta, gastrointestinal blödning, anemi och neutropeni.8, 9
Rifaximin
rifaximin hämmar bakteriell RNA-syntes genom bindning till bakteriellt DNA-beroende RNA-polymeras. Rifaximin rekommenderas i riktlinjerna som en tilläggsbehandling efter vankomycin för patienter med återkommande CDI. Det absorberas inte och har därför
minimala systemiska effekter, men det finns oro för potentiell resistens vid användning av rifaximin., Rapporterade vanliga biverkningar är yrsel, trötthet och illamående.4,6,10
Metronidazol
Metronidazol är en nitroimidazol som interagerar med DNA för att orsaka en förlust av spiralformad DNA-struktur och strängbrott vilket resulterar i hämning av proteinsyntes och celldöd i känsliga organismer. Oral metronidazol är 100% biotillgängligt. Det finns emellertid en låg koncentration av läkemedel vid infektionsstället på grund av systemisk absorption, vilket antas bidra till minskad effekt i måttliga och svåra fall av CDI., Rapporterade biverkningar inkluderar huvudvärk, illamående, metallsmak, yrsel och buksmärta.6,11
fekal Microbiotatransplantation
de nuvarande riktlinjerna rekommenderar fekal microbiotatransplantation för patienter med flera återkommande CDI hos vilka antibiotikabehandling har misslyckats. Mag-tarmkanalen uppskattas ha över 160 bakteriearter, med en majoritet bosatt i tjocktarmen. Eftersom antibiotika undertrycker tillväxten av normala tarmbakterier kan patogener som C difficile föröka sig., Butyrat är en kortkedjig fettsyra (SCFA) som produceras av bakterier som tenderar att vara utarmade i CDI. SCFA är viktigt för energiproduktion, immunfunktion och normal tarmmikrobial tillväxt. Återkommande CDI minskar också Bacteroidetes och Firmicutes, som är dominerande tarmfloran. Reimplanting dessa stammar av bakterier via fekal transplantation från friska individer kan återställa en normal tarm biologisk mångfald. Medelkur för recidiverande CIU rapporteras vara 91% till 96% vid fekal transplantation., En mängd olika administreringsvägar har rapporterats i litteraturen, inklusive nasogastrisk administrering, rektal enema, koloskopisk administrering och orala preparat av frysta fekala mikrobiella transplantationskapslar.2,4
Tilläggsbehandling
Bezlotoxumab (Zinplava), en human monoklonal antikropp som binder till C difficile toxin B, godkändes i oktober 2016. Det är indicerat för att minska återfall av CDI hos patienter som är 18 år eller äldre och som får antibakteriell läkemedelsbehandling för CDI och har hög risk för återfall av CDI., Denna medicinering godkändes nyligen, efter slutförandet av de uppdaterade riktlinjerna, och kommer därför att ingå i framtida riktlinjeuppdateringar.12-14
Bezlotoxumab är inte indicerat för behandling av CDI eftersom det inte är ett antibakteriellt läkemedel och bör endast användas tillsammans med antibakteriell läkemedelsbehandling. Bezlotuxumab hämmar bindningen av toxin B och förhindrar dess effekter på däggdjursceller. Det är inte bindande för C difficile toxin A. Den rekommenderade dosen är 10 mg/kg som IV infusion under 60 minuter.,13
FDA-godkännande baserades på två fas 3-studier, modifiera I och II. båda studierna inkluderade mer än 1000 patienter i flera länder och genomfördes i både sjukhus och polikliniska inställningar. Det primära resultatet utvärderades genom 12 veckor efter administrering av studieläkemedlet. I båda ÄNDRA i och II, CDI återfall var lägre med bezlotoxumab än med placebo i patientgrupper med tidigare episoder av CDI, infektion med BI/NAP1/027 stam, svår CDI, ålder 65 år och äldre, och nedsatt immunförsvar. Biverkningar inkluderade illamående, pyrexi och huvudvärk., Hos patienter med kronisk hjärtsvikt (CHF) i anamnesen förekom hjärtsvikt hos 12, 7% av bezlotoxumabbehandlade patienter jämfört med 4, 8% i placebogruppen. Bezlotoxumab-behandlade patienter hade också en högre dödlighet jämfört med placebobehandlade patienter. Därför bör bezlotoxumab hos patienter med en historia av CHF reserveras för användning när fördelarna överväger riskerna.,12-14
apotekarens Roll
en av de primära riskfaktorerna för att utveckla CDI är antibiotikaanvändning, så apotekare kan spela en viktig roll för att minimera patientrisken genom antimikrobiell förvaltning. Snabb initiering och administrering av antibiotika har visat sig minska sjukligheten. Det uppskattas dock att 20% till 50% av alla antibiotika som föreskrivs i amerikanska sjukhus är onödiga eller olämpliga. Olämplig antibiotikaanvändning bidrar inte bara till antibiotikaresistens utan ökar också potentialen för patientbiverkningar som CDI., Apotekets engagemang i antibiotikaförvaltningsprogram optimerar behandling av infektioner genom val av lämpliga antibiotika och de-eskalering av terapi när det är tillämpligt, och det har visat sig avsevärt minska sjukhusfrekvensen för CDI.15
apotekare kan också ge patientutbildning för att förhindra spridning av CDI. Patienterna bör utbildas att tvätta händerna med tvål och vatten varje gång de använder badrummet och alltid innan de äter. Den som bryr sig om en patient som är infekterad med CDI bör vidta försiktighetsåtgärder som att använda klänningar och handskar för att förhindra spridning., Hemma bör CDI-patienter med diarré använda ett separat badrum om möjligt. Ytor kan rengöras med en blandning av blekmedel och vatten.16
genom att vara medveten om behandlingsuppdateringar som de i Shea/IDSA 2018-riktlinjerna kan apotekare också hjälpa andra vårdgivare att genomföra lämplig behandling för denna potentiellt livshotande patogen.