Abstrakt
bakgrund. Abdominoperineal resection (APR) har associerats med nedsatt överlevnad hos icke-metastatiska rektala cancerpatienter. Det är oklart om detta negativa resultat beror på själva det kirurgiska förfarandet eller är en följd av tumörrelaterade egenskaper. Studiedesign. Patienterna identifierades från databasen för övervakning, epidemiologi och slutresultat., Effekterna av APRIL jämfört med coloanal anastomos (CAA) på överlevnad bedömdes av Cox-regression och investeringsviljan i-score matching. Resultat. I 36 488 patienter med rektal cancerresektion minskade den effektiva räntan från 31,8% 1998 till 19,2% 2011, med en signifikant trendförändring 2004 vid 21,6% (). För att minimera en potentiell tidsutveckling var överlevnadsanalysen begränsad till patienter som diagnostiserades efter 2004. APR var associerad med en ökad risk för cancerspecifik mortalitet efter ojusterad analys (HR = 1, 61, 95% CI: 1, 28-2, 03 ) och multivariabel justering (HR = 1, 39, 95% CI: 1, 10–1, 76 )., Efter optimal justering av mycket partiska patientegenskaper genom benägenhetspoängmatchning identifierades inte APR som en riskfaktor för cancerspecifik mortalitet(HR = 0, 85, 95% CI: 0, 56-1, 29). Slutsats. Den nuvarande benägenhetspoängjusterade analysen ger bevis för att sämre onkologiska resultat hos patienter som genomgår APR jämfört med CAA orsakas av olika patientegenskaper och inte av själva kirurgiska förfarandet.
1., Inledning
Abdominoperineal resection (APR) har länge ansetts vara standard för vård för läkande behandling av distal rektal cancer. Nyligen har denna dogma blivit alltmer ifrågasatt . Förutom det faktum att APR definierar sphincters förmögenhet genom att skapa en permanent kolostomi, har den också förknippats med ett nedsatt onkologiskt resultat och överlevnad jämfört med återställande operationer , även om det utförs för distal rektal cancer med koloanal anastomos (CAA) .,
beslutsfattande för sphincter bevarande kontra sphincter resektion är relaterad till många tumör-och patientrelaterade egenskaper. Om ett negativt resultat beror på en eller en kombination av dessa faktorer eller det kirurgiska förfarandet i APR själv är en fråga om debatt . En framträdande faktor är en tumörs avstånd till analsfinktrarna. Eftersom en bred distal marginal tidigare har ansetts vara av särskild betydelse, kunde tumörer mindre än 5 cm från anal verge inte drivas på utom av APR., Eftersom lokala återfall och total överlevnad sedan visade sig inte försämras med en begränsad marginal, reducerades den rekommenderade distala resektionsmarginalen stegvis från 5 cm till 1 cm och till och med till 0, 5 cm i speciella fall av tumörer som sänktes efter neoadjuvant kemoradioterapi . Hos patienter med högre tumörkvaliteter rekommenderas dock en bredare distal marginal ., Andra faktorer som kan leda till att utföra en APR och inte en sfinkterbevarande förfarande är högre T-steg , manligt kön med ett smalt bäcken , högre ålder och nedsatt preoperativ sfinkterfunktion för att undvika postoperativ inkontinens .
i litteraturen finns det motsägelser om effekterna av APR på onkologiskt resultat och överlevnad . Notera, några av de faktorer som gynnar APR över reparativ verksamhet (t .ex .t-scenen, ålder, och Avstånd till anal verge) är oberoende riskfaktorer för dålig onkologiska resultatet efter APR ., Dessutom har den effektiva räntan minskat betydligt under de senaste två decennierna . Därför bör en jämförelse av APR kontra CAA överväga ett sådant urval och tid-trend bias.
syftet med den nuvarande populationsbaserade undersökningen var därför att först definiera den optimala studieperioden för tid-trendanalys och sedan bedöma den positiva effekten av APR jämfört med CAA på överlevnad i ojusterade och multivarierbara Cox proportionella riskregressionsanalyser., Slutligen gjordes en statistiskt optimal justering för obalanser i patientegenskaperna genom benägenhetspoängmatchning för att ytterligare utveckla den prognostiska effekten av APR.
2. Material och metoder
2.1. Cohort Definition: övervakning, epidemiologi och slutresultat
Data från övervakning, epidemiologi och slutresultat (SEER) programmet för National Cancer Institute i USA, som täcker cirka 28% av cancerfall i USA, var källan till den nuvarande populationsbaserade analysen ., Siare-data samlades in och rapporterades med hjälp av dataposter och koder som dokumenterats av den nordamerikanska Föreningen för centrala cancerregister (NAACCR) . Primär cancerplats och histologi kodades enligt kriterierna i den tredje upplagan av International Classification of Diseases for Oncology (ICD-o-3) . Rektala cancerpatienter identifierades av ICD-o-3-webbplatskoden C20. 9 och beteendekod 3 (Naaccr-artiklar 522 och 523)., Patienter som diagnostiserats vid obduktion eller bara av dödsattest exkluderades liksom patienter utan histologiskt bekräftad cancer (NAACCR Poster 490 och 2180) och patienter med förekomst av annan malignitet föregående rektal cancer (NAACCR Artikel 380)., Analysen var ytterligare begränsad till patienter med adenocarcinom som identifierats av ICD-O-3 histologi koder 8140, 8144, 8210, 8211, 8220, 8221, 8261, 8262, och 8263 (NAACCR Artikel 522), patienter utan fjärrmetastaser (NAACCR Artikel 790 1998 till 2003 och Artikel 3000 år 2004 till 2011) och patienter utan intraoperativ strålning (NAACCR Artikel 1360). För trendanalys inkluderades patienter med någon rektal cancerresektion (Naaccr-punkt 1290, koderna 30 till 80)., För att analysera effekterna av APR på prognosen var kohorten ytterligare begränsad till patienter diagnostiserade mellan 2005 och 2011 och genomgår antingen APR eller rektal cancerresektion med sphincter bevarande och CAA (Naaccr punkt 1290, koder 50 och 40). Patienter som genomgick rektal cancerresektion med kolorektal anastomos inkluderades inte i överlevnadsanalysen eftersom de blandades med patienter som genomgick främre resektion utan fullständig mesorektal excision och patienter som behandlades med Hartmanns procedur (Naaccr punkt 1290, kod 30).
2.2., Statistisk analys
statistiska analyser utfördes med hjälp av r statistisk programvara (https://www.r-project.org/). Ett dubbelsidigt värde < 0,05 ansågs statistiskt signifikant. Kontinuerliga data uttrycks som medianer (interquartile range). Chi-square statistik och Mann-Whitney tester användes för att jämföra proportioner och kontinuerliga variabler. I regressionsanalys beräknades alla värden genom sannolikhets-förhållande. Konfidensintervallen av Wald-typ uppskattades.,
för att analysera tidstrenden i den effektiva räntan användes logistisk regression och Davis-tester för att testa för punkter i tid då en signifikant förändring av APR-räntan hade inträffat. Joinpoint regressionsanalys applicerades för att definiera den bästa passande punkten för en förändring av TIDSTRENDEN för APR-kursen. Trenderna i de två segment som definierats av joinpoint präglades av den årliga procentuella förändringen . För känslighetsanalys bedömdes tidstrenden slutligen genom loess regressionsanalys .,
Efter att ha jämfört patienter med APR och CAA i beskrivande analys bedömdes APR som en prognostisk faktor för övergripande och cancerspecifik överlevnad i Kaplan-Meier-analys och i Cox-regressionsanalyser med och utan riskjustering för tumörstadium enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC, 6: e upplagan) för hämtade regionala lymfkörtlar, gradering, diagnosår, ålder, kön, etnicitet och civilstånd (riskuppsättning)., Den fullständiga modellen Cox regression belystes ytterligare genom en bakåt variabel urvalsförfarande från hela modellen baserat på Akaike informationskriterium. Det proportionella faroantagandet testades av scaled Schoenfeld residuals och genom inspektion av hazard ratio (HR) tomter . Därefter bedömdes prediktorer för APR i riskuppsättningen i multivarierbar logistisk regression för att bedöma biasen avseende APR. Dessutom utfördes en analys av benägenhetspoäng som en överlägsen och mer förfinad statistisk metod för att justera för alla potentiella baslinjekonfoderande variabler i riskuppsättningen ., Benägenhet poäng matchning utfördes som exakt matchning. I detta förfarande matchades varje patient som genomgick APR till alla möjliga patienter som genomgick CAA med exakt samma värden på alla kovariater och bildade underklasser så att båda grupperna inom varje underklass hade exakt samma kovariatvärden efter att ha tilldelat vikter till varje individ. Patienter som genomgick APR som inte hade en motsvarighet bland de patienter som genomgick CAA och vice versa uteslöts från denna analys., Slutligen utvärderades total och cancerspecifik överlevnad hos patienter som genomgick APR i en Cox-regressionsanalys med hjälp av de vikter som erhölls genom den matchande benägenhetsanalysen.
3. Resultat
3.1. Trendanalys
trendanalysen baserades på 36 488 patienter som genomgick resektion av icke-metastatiskt rektalt adenokarcinom. Den effektiva räntan minskade avsevärt från 31,8% 1998 till 19,2% 2011 (). Ytterligare analys av denna trend (Figur 1) identifierade joinpoint regressionsanalys en anmärkningsvärd förändring i APR-kursen vid 4: e kvartalet 2004 ()., Konfidensintervallet på 95% för denna paus i tidstrenden beräknades ligga mellan 4: e kvartalet 2002 och 3: e kvartalet 2006. Det fanns inga belägg för ytterligare relevanta förändringar i trenden (). Från 1: a kvartalet 1998 till 4: e kvartalet 2004 minskade den observerade räntan på APR från 30,4% till 21,6%, vilket motsvarar en årlig procentuell förändring av -7,1% (95% CI: -9,1% till -5,2%). Därefter sjönk räntan på April ytterligare till 18,8% vid 4: e kvartalet 2011 (), men i mycket lägre utsträckning. Den årliga procentuella förändringen efter 2004 var-2, 0% (95% ki: – 3, 6% till-0, 3%)., En LOESS regression utfördes för känslighetsanalys och bekräftade en lägre nedgång efter 2004 (Figur 1).
3.2. Patientegenskaper för Abdominoperineal resektion
den jämförande analysen av onkologiska resultat efter APR kontra CAA var begränsad till patienter som diagnostiserats efter 2004 för att minimera en potentiell tidsutveckling bias, vilket lämnar 4 700 patienter berättigade till denna del av analysen., Av dessa genomgick 3 898 patienter (82,9%) APR och 802 (17,1%) rektal resektion med CAA. Tabell 1 sammanfattar patientens egenskaper för båda grupperna. Patienter med APR hade mer avancerade cancerstadier, mindre regionala lymfkörtlar hämtade, mer avancerad gradering och fler tillämpningar av strålbehandling, var signifikant äldre, var mindre ofta afroamerikaner och var mindre ofta gifta.
3.3.,ction as a Prognostic Factor for Survival
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
3.4., Justering för patientegenskaper med benägenhet Score Matching
för att ytterligare bekräfta förspänningen för APR i patientens egenskaper och dess potentiella påverkan på överlevnad utfördes logistisk regressionsanalys med multivarierbar justering (tabell 3). Patienter som genomgår APR hade mer avancerade cancerstadier och mer strålbehandling behandlingar, var betydligt äldre, var mindre ofta afroamerikaner, och var mindre ofta gift.
4., Diskussion och slutsatser
den nuvarande studien är, såvitt vi vet, den första SEER-analysen som tillämpar benäghetspoängmatchning för att bestämma prognostisk relevans för APR jämfört med CAA. Baserat på den bedömda kohorten av icke-metastatiska rektala cancerpatienter avslöjade den nuvarande studien följande två centrala resultat.
För det första minskade den effektiva räntan från 31,8% 1998 till 19,2% 2011, med en betydande förändring i denna trend i slutet av 2004., För det andra var APR associerad med en signifikant överlevnadsbrist i univariate-analys och efter konventionell multivariabel justering. Detta fynd var i motsats till bristen på inflytande av APR på överlevnad när optimalt justera av exakt benägenhet poäng matchning. Följaktligen är sambandet mellan APR och sämre överlevnad observerades i konventionell analys inte på grund av den effektiva räntan själv men orsakas av mycket partiska patientegenskaper.,
nedgången i den effektiva räntan bekräftar tidigare forskning som har indikerat en minskning på 23% av icke-restorativa rektala resektioner mellan 2005 och 2010 i de regioner som omfattas av SEER-registret . I England visade analysen av den nationella administrativa databasen mellan 1996 och 2004 att den effektiva räntan minskade avsevärt från 29% till 21%. Förutom den minskande trenden i APR, priserna på APR varierar oerhört inom litteraturen. I sin retrospektiva analys av utsläppsuppgifter från 21 stater i USA från 2002 till 2004, Ricciardi et al. dokumenterat en APR ränta på 50%.,
den trendförändring som observerades under 2004 i den aktuella undersökningen kan förklaras av det ökade genomförandet av preoperativ kemoradioterapi vid den tidpunkten. I 2004, Sauer et al. visade bättre lokal kontroll och en minskad APR hos patienter med preoperativ jämfört med postoperativ kemoradioterapi ., En annan orsak till trendförändringen i 2004 kan vara den ökade användningen av fasadbatterispole MRI, som visade sig vara en mer exakt diagnostisk teknik i förutsägelsen av en positiv omkrets resektion marginal och sphincter infiltration och kan därmed ha minimerat potentiell överbehandling av APR. Dessutom kan den mer utbredda användningen av häftningsanordningar ha bidragit till den sjunkande räntan på APR . Oundvikligen, för en del av patienterna, det vill säga de med sphincter-infiltrerande tumörer, är APR fortfarande den enda härdande behandlingen., I framtiden kan tillämpningen av preoperativ, målinriktad terapi till icke-metastatisk rektalcancer ytterligare minska den nästan stagnerande hastigheten .
risken för dödlighet för APR jämfört med CAA analyserades uteslutande hos patienter som diagnostiserats efter 2005, en tidsperiod med endast måttliga förändringar i APR-takt. Således minimerades tidsutvecklingen. I denna analys var APR associerad med en signifikant ökad risk för dödlighet, vilket var ungefär 60% efter univariate-analys och cirka 38% efter konventionell multivariabel justering., Däremot observerades ingen ökad risk för dödlighet efter APR efter exakt matchning av benäghetspoäng. För att utveckla denna skillnad övervägdes patient-och tumöregenskaper.
i NOT kan konventionell multivariabel analys inte helt justera för confounders; till exempel kan den inte ta hänsyn till den kombinerade effekten av två confounders (t.ex. Ålder och kön). Dessutom kan effekter som kolleinitet inte uteslutas., Däremot är den exakta vägda benägenhetspoängmatchningen som tillämpades i denna studie en modern, överlägsen statistisk metod för att bygga två identiska grupper, vilket simulerar randomisering och utesluter urvalsfördomar . Det fanns en statistiskt signifikant och kliniskt relevant bias i patient – och tumöregenskaper mellan APR-och CAA-grupperna som starkt gynnade CAA mot APR. Oberoende riskfaktorer för ett dåligt onkologiskt resultat efter APR inträffade oftare i APR-gruppen., Patienter som genomgick APR var äldre, hade mer avancerade cancerstadier och hade färre regionala lymfkörtlar hämtade. Risken för dödlighet efter APR kontra CAA minskade med en högre grad av justering och var noll när en optimal justering utfördes av exakt benägenhet poäng matchning. Därför är sambandet mellan APR och sämre övergripande och cancerspecifik överlevnad inte orsakad av APR själv utan snarare återspeglar ofördelaktiga patient-och tumöregenskaper.,
förhållandet mellan justeringsnivån för patient-och tumöregenskaper och det onkologiska resultatet förklarar några av de motsägelsefulla resultaten i litteraturen . En SEER-baserad analys från 1998 till 2007 fann en 35% ökad risk för mortalitet för APR efter konventionell multivariabeljusterad Cox-regression . En svensk befolkningsbaserad analys från 1995 till 2003 och två enskilda centrumanalyser från 1989 till 2002 och från 1990 till 2006 fann inte en sådan negativ inverkan ., I en sammanslagen analys av fem Europeiska försök mellan 1987 och 2003 som offentliggjordes av den dulk et al., APR var associerad med en högre grad av en positiv omkretsmarginal och lokala återfall samt minskad överlevnad, även om sannolikheten för att genomgå APR ingick i den multivariabla analysen . En annan undersökning av uppgifterna i den nederländska kirurgiska Kolorektalrevisionen som genomfördes mellan 2010 och 2011 av samma forskargrupp fann inte en ökad positiv omkretsmarginal efter APR .,
den senaste introduktionen av en mer radikal operativ teknik kan förklara potentiell förbättring av onkologiskt resultat efter APR. I 2005 visade Marr och coauthors att i standard APR har provet en mindre diameter vid tumörens placering jämfört med främre resektion med total mesorektal excision (TME). Konsekvenserna av en mindre diameter var en mindre median avstånd från tumören till omkrets resektion marginal (CRM) och mer CRM positiva prover . I början av 2000-talet, Holm et al., började utföra mer omfattande APR, stoppa buken dissektion ovanför början av levatorer och dissekera mer radikalt underifrån för att helt ta bort dessa muskler . West et al. demonstrerade under 2010 att denna cylindriska eller extralevator APR-strategi ledde till minskade nivåer av positiva CRM och intraoperativa perforeringar . De senaste systematiska recensionerna och metaanalyserna visade betydligt färre lokala återfall efter det mer omfattande förfarandet ., Data om effekten på överlevnad är fortfarande knappa. vissa studier visar en förbättring, medan mindre analyser inte har givit signifikant bättre onkologiska resultat jämfört med standard APR . Den partiella eller fullständiga anpassningen av denna nya form av APR under de senaste åren, som inte nämns i de flesta studier, kan lägga till motsägelsefulla resultat när det gäller onkologiska resultatet.
vi vill erkänna begränsningarna i den aktuella undersökningen., För det första är data som motsvarar tumörhöjd, adjuvant terapi, comorbidities, kvaliteten på TME och CRM-engagemang inte tillgängliga i SEER-registret. Därför är det fortfarande oklart i vilken utsträckning dessa parametrar kan ha påverkat prognosen. Även om vi utförde riskjustering för kända confounders, kan potentiell bias på grund av okänd confounding inte uteslutas. Dessutom är överlevnad inte det enda onkologiska resultatet i cancerpatientvård., Kontinens, genitourinary funktion och det överordnade kriteriet för livskvalitet är avgörande för att bestämma vilken typ av operation som ska utföras. Tyvärr tillhandahåller SEER-databasen inte data om livskvalitet. Enligt en nyligen genomförd Cochrane-metaanalys har tillförlitliga slutsatser om livskvalitet efter APR jämfört med CAA inte varit möjliga hittills . Dessutom är data om postoperativ sjuklighet efter APR och CAA glesa, med vissa bevis för en liknande takt efter båda förfarandena .,
huvudstyrkan i denna undersökning kommer från den stora kraften i samband med dess stora provstorlek. Eftersom randomiserade kontrollerade försök som direkt jämför resultat efter APR och CAA saknas och är svåra att utföra på grund av etiska skäl är den nuvarande analysen förmodligen den mest lämpliga studiedesignen.
5. Slutsats
Sammanfattningsvis ger den nuvarande populationsbaserade undersökningen av icke-metastatiska rektalcancerpatienter bevis för att APR i sig inte är associerad med sämre total eller cancerspecifik överlevnad., APR utförs i närvaro av dåliga prognostiska faktorer, såsom ålder och tumörstadium. Därför, övergripande och cancerspecifik överlevnad bör inte vara ett problem när man beslutar om att utföra APR.
konkurrerande intressen
författarna förklarar att de inte har några konkurrerande intressen.
författarnas bidrag
Rene Warschkow och Sabrina M. Ebinger bidrog lika mycket till detta arbete.