Bonaparte var känd för att förbereda sig för förnyat krig, och, två dagar innan det bröt ut, Nelson, maj 1803, fick kommandot i Medelhavet, hissa sin flagga i segern. Återigen skulle han blockera Toulon, nu med syftet att förhindra en rendezvous mellan de franska fartygen där med de i Brest i Atlanten och, efter Spanien förklarade krig mot Storbritannien, med spanska fartyg från Cartagena och Cádiz., En kombinerad kraft av den storleken kunde väl göra det möjligt för Bonaparte att invadera England; och i början av 1805 beordrade Napoleon, som föregående år hade krönt sig kejsare, flottorna att konvergera för detta ändamål. De franska och spanska skvadronerna skulle brista genom den brittiska blockaden; springa för Västindien; och efter att ha härjat Brittiska ägodelar och handel, återvända över Atlanten i en enda oövervinnerlig flotta för att förstöra britterna nära Ushant, en ö utanför Bretagne, och ta kontroll över den engelska kanalen medan den korsades av en invaderande armé på 350.000.,
i Mars bröt amiral Pierre Villeneuve, som skulle vara i övergripande kommando, ut ur Toulon under skydd av dåligt väder och försvann. Nelson gav sig av i jakten. Villeneuve avbröt sin plundring, men hans flotta blev avlyssnad och skadad av en brittisk skvadron. Om han inte vann kontrollen över Engelska kanalen sprang han söderut till Cádiz.
Nelson sattes in i Gibraltar, gjorde dispositioner för blockaden av Cádiz och återvände till England., Under sina 25 dagar hemma planerade han strategin för konfrontationen med de fransk-spanska flottorna som verkade oundvikliga; 34 fiendens fartyg blockerades i Cádiz med mindre antal under Admiral Cuthbert Collingwood. Även om Napoleon, som övergav planen för en Kanalinvasion, började omfördela den stora armén, i Storbritannien verkade risken för invasion lika pressande som någonsin, och Nelson verkade landets hopp.
När hans order kom seglade Nelson den 15 September i segern. Han var nu på höjden av sina professionella krafter., Dyrkad av sina officerare och sjömän, han var övertygad om att hans kaptener förstod hans taktiska tänkande så bra att minsta samråd skulle krävas. På sin 47-årsdag åt han 15 kaptener i sitt flaggskepp och skisserade sina planer på att ta på sig en ”pell-mell-strid” där Brittisk gunnery och offensiv Ande skulle vara avgörande. Han planerade att avancera på de fransk-spanska flottorna i två divisioner för att bryta deras linje och förstöra dem styckevis. Detta var den slutliga övergivandet av den traditionellt styva taktiken att slåss i strid.,
Efter att ha fått Napoleons order att han måste bryta blockaden, seglade Villeneuve den 20 oktober ut ur Cádiz. Vid gryningen nästa dag var de fransk-spanska flottorna silhuetter mot soluppgången utanför Cape Trafalgar, och britterna började bilda de två divisionerna där de skulle slåss, en ledd av Nelson, den andra av Collingwood. När de motsatta flottorna stängde, Nelson gjorde sin berömda signal, ” England förväntar sig att varje människa kommer att göra sin plikt.,”Slaget vid Trafalgar rasade på sin hårdaste runt segern, och en fransk prickskytt, skjuter från masten av den utskrivbara, sköt Nelson genom axeln och bröstet. Han bars nedan till kirurgen, och det var snart klart att han var döende. När han berättade att 15 fiendens fartyg hade tagits svarade han: ”det är bra, men jag hade förhandlat om 20.”Thomas Hardy, hans flaggkapten, kysste pannan i farväl och Nelson talade sina sista ord,” nu är jag nöjd. Tack gode Gud, jag har gjort min plikt.,”
Även om Trafalgars seger äntligen gjorde Storbritannien säkert från invasion, överskuggades det vid den tiden av nyheten om Nelsons död. Ett land som plågades av sorg gav honom en majestätisk begravning i St. Pauls katedral, och hans popularitet spelades in i otaliga monument, gator och värdshus som namngavs efter honom och slutligen i bevarandet i Portsmouth av segern. Emma Hamilton och hans dotter ignorerades dock. Emma dog, nästan utblottad, i Calais nio år senare., Horatia, som visade sin fars motståndskraft, gifte sig med en präst i Norfolk och blev mor till en stor och robust familj.