Autoimmunenzephalitis bei Kindern und Jugendlichen

Die Entdeckung von Immunglobulin-G (IgG) – Antikörpern gegen Proteine auf Nervenzelloberflächen wurde als großer Fortschritt und sogar als Durchbruch in der Neurologie wahrgenommen. Die ersten spezifischen Antikörper, die bis heute Relevanz und Gültigkeit haben, sind solche gegen den N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDAR) . Es folgten solche gegen leucinreiches gliominaktiviertes Protein 1 (LGI1) , Aspirin-assoziiertes Protein-2 (CASPR2) und andere., Diese neuen „Oberflächenantikörper“ werden durch Inkubation von verdünntem Serum oder unverdünnter (oder leicht verdünnter) Liquor cerebrospinalis (CSF) mit humanen embryonalen Nieren – (HEK) – Zellen diagnostiziert, die mit den interessierenden Antigenen transfiziert wurden . Die Bindung von Antikörpern wird durch einen sekundären anti-humanen IgG-Antikörper visualisiert, der an einen Farbstoff gekoppelt ist, der unter dem Mikroskop visualisiert werden kann.,

Die Kombination von vier Eigenschaften macht diese Autoantikörper so wertvoll:

• ihre Syndromspezifität,

• ihre pathogenetische Erklärungskraft,

• die häufig gute Behandelbarkeit der assoziierten Autoimmun-Zentralnervensystem-Syndrome

• die Indikation der zugrunde liegenden Tumorwahrscheinlichkeit (paraneoplastische Syndrome).

Anfangs wurden diese Antikörper bei Erwachsenen gefunden. Es wurde schnell klar, dass sie auch in der Kindheit vorkommen und dort wichtig sind ., Für alle Altersgruppen hat sich in den letzten Jahren gezeigt, dass die Antikörperdetektionsmethoden eine gute Empfindlichkeit aufweisen. Diagnostische Probleme hängen hauptsächlich mit der Spezifität der Antikörperdiagnostik zusammen. Zum Beispiel ist die Spezifität von Antikörpern der Immunglobulinklassen IgA und IgM für neurologische Syndrome zweifelhaft. Derzeit sollten keine Diagnosen auf dem Nachweis von IgA-oder IgM-Antikörpern basieren . Ein weiteres Problem sind minimale Antikörpertiter für aussagekräftige Diagnosen., Bei CASPR2-IgG-Antikörpern sind nur Antikörper mit einem minimalen Serumtiter von 1:128 (oder Antikörper bei einem Titer im Liquor) spezifisch für die Diagnose einer Autoimmunenzephalitis . Die Validierung und Interpretation positiver Antikörperbefunde aufgrund klinischer Darstellung ist von großer Bedeutung, um falsch positive Befunde zu vermeiden.

Die Liste potenziell relevanter Antikörper, die heute bekannt sind, ist möglicherweise noch nicht vollständig, da das Feld noch jung ist und es immer noch Berichte über neue Assoziationen aus der neuropädiatrischen Altersgruppe gibt ., Kürzlich veröffentlichte klinische Diagnosekriterien für Autoimmunenzephalitide sind eine große Hilfe bei der Identifizierung von Kandidaten für Antikörpertests und bei der Überprüfung der Relevanz eines Antikörperfundes. Die Kriterien sollten, wie die Autoren des Positionspapiers im Abschnitt „Allgemeiner Geltungsbereich und Ziele“ sagen, bei Patienten mit Vorsicht angewendet werden < 5 Jahre alt, da die klinische Präsentation in dieser Altersgruppe unterschiedlich sein kann .,

Neben der Autoimmunenzephalitis, die vor allem die graue Substanz des ZNS betrifft, können demyelinisierende Erkrankungen auch mit Hilfe von Autoantikörpern aufgeklärt werden. Kinder und Jugendliche mit akuter disseminierter Enzephalomyelitis (ADEM), Myelitis oder Optikusneuritis weisen häufig Antikörper gegen das myelinoligodendrozytische Glykoprotein (MOG) auf. Die empfindlichste und spezifischste Methode zum Nachweis dieser Antikörper ist die Verwendung von lebenden MOG-transfizierten HEK-Zellen. Ein solcher lebender Zelltest ist einem kommerziellen Festzell-Test überlegen ., MOG-Antikörper sagen eine gute Reaktion auf die Immuntherapie voraus .

Die vorhandenen Fallreihen zeigen die im oberen Teil der Tabelle 1 angegebenen Korrelationen zwischen Syndrompräsentationen und Antikörpern. Eine Übersicht über Autoimmunenzephalitide im pädiatrischen Alter finden Sie unter .

Im Folgenden werden aktuelle Erkenntnisse und aktuelle Herausforderungen in der diagnostischen und therapeutischen Behandlung von pädiatrischen Patienten mit (vermuteter) Autoimmunenzephalitis diskutiert:

• Welche Patienten sollten hinsichtlich einer möglichen Autoimmunenzephalitis bewertet werden?

• Wie wird eine angemessene Aufarbeitung solcher Patienten durchgeführt? Wie häufig sind welche Antikörper in der pädiatrischen Bevölkerung?,

• Wie behandelt man Patienten mit der Diagnose Autoimmunenzephalitis?

Patienten mit Verdacht auf Autoimmunenzephalitis

Ein Schlüsselmerkmal von Autoimmunenzephalitiden ist die subakute Entwicklung ansonsten ungewöhnlicher Kombinationen von neurologischen, kognitiven und psychiatrischen Symptomen. Die wichtigsten paraklinischen Merkmale sind enzephalitische Magnetresonanztomographie (MRT) – Läsionen oder ein entzündlicher Liquor. Die Grauskriterien nutzen diese Merkmale in ihrer einleitenden Kategorie „mögliche Autoimmunenzephalitis“ (Tabelle 2)., Diese nützliche Definition, die in der Erwachsenenneurologie entwickelt wurde, kann normalerweise auf Jugendliche angewendet werden, ist jedoch bei Kindern < 5 Jahre nicht immer vollständig ausreichend, da ihre Darstellung unterschiedlich sein kann: Einige junge Fälle ohne das gesamte Spektrum der Symptome (so dass der Aspekt der oben genannten „ungewöhnlichen Symptomkombination“ nicht offensichtlich ist); In anderen Fällen werden die dominanten Merkmale bei Erwachsenen nicht beobachtet (z. B. die massive arterielle Hypertonie bei kleinen Kindern mit Morvan-Syndrom und CASPR2-Antikörpern )., Es bleibt daher eine Herausforderung für die klinische Erfahrung, wen bei Verdacht auf Autoimmunenzephalitis weiter zu bewerten.

Aufarbeitung von Kindern und Jugendlichen mit Verdacht auf Autoimmunenzephalitis

MRT-und CSF-Diagnostik sind bei Kindern und Jugendlichen mit Verdacht auf Autoimmunenzephalitis unverzichtbar. Auf der einen Seite helfen sie bei der Identifizierung von Differentialdiagnosen (z., infektiöse Enzephalitide) andererseits können sie den Verdacht verstärken (z. B. durch Nachweis des typischen bilateralen mediotemporalen T2 / FLAIR-Signalanstiegs der limbischen Enzephalitis oder Identifizierung von Autoantikörpern im Liquor, was für NMDAR-Antikörper von entscheidender Bedeutung ist). Der zentrale diagnostische Schritt ist der Test auf neuronale Antikörper. In den meisten Labors wird dies heute mittels einer Panel-Diagnose durchgeführt. „Biochips“, die mehrere Felder mit unterschiedlich transfizierten HEK-Zellen enthalten, ermöglichen Tests auf ein breites Spektrum von Oberflächen-Antikörper-Reaktivierungen in einem Durchgang ., Zusätzlich werden Immunblots, die onconeurale Antigene enthalten, angewendet. Der Grund ist, dass pädiatrische Patienten gelegentlich onconeurale Antikörper, z. B. Hu-Antikörper in Gegenwart eines Neuroblastoms, beherbergen können . Idealerweise wird ein gewebebasierter Assay (normalerweise ein Abschnitt des Nagetierhirns) parallel angewendet, um weniger häufige oder potenziell neuartige Antikörper gegen Oberflächenantigene durch eine Neuropilenfärbung zu identifizieren .

Eine häufige Frage ist, ob eine Serum -, CSF-oder Serum-CSF-Paar-Untersuchung empfohlen wird., Gründe für eine potentielle Einschränkung der Testmaterialien sind die Belastung der Patienten durch eine Lumbalpunktion und die geringeren Kosten, wenn nur ein statt zwei Materialien untersucht werden. In den letzten Jahren haben internationale Behörden verschiedener Institutionen einheitlich die gleichzeitige Prüfung von Liquor und Serum bei Verdacht auf Autoimmunenzephalitis empfohlen, siehe z. Der Hauptgrund ist, dass in einigen Fällen die Antikörper nur in einem der beiden Materialien nachweisbar sind., Zum Beispiel werden NMDAR-Antikörper nicht immer im Serum gefunden ; Im Gegensatz dazu werden LGI1 – oder MOG-Antikörper nicht immer im Liquor gefunden . Ausnahmen von der allgemeinen Empfehlung zum Testen von CSF-Serum-Paaren können Mädchen mit Enzephalopathie sein, die auf eine Anti-NMDAR-Enzephalitis oder eine Autoimmunenzephalitis nach Herpes hindeuten. Beide können oft nur dann endgültig diagnostiziert werden, wenn NMDAR-Antikörper in CSF getestet werden, damit CSF ausreichend ist. Die klinische Darstellung ist jedoch oft mehrdeutig, oder ein Patient kann zusätzlich zu NMDAR-Antikörpern andere Antikörper haben., Ein Beispiel sind Antikörper gegen MOG bei Überlappungen der Anti-NMDAR-Enzephalitis mit demyelinisierenden Störungen . Einige Patienten mit einer Enzephalitis, die durch Antikörper gegen den γ-Aminobuttersäure-A-Rezeptor (GABAAR) definiert ist, können wie Patienten mit Anti-NMDAR-Enzephalitis aussehen. Sie würden bestenfalls mit einer Verzögerung erkannt, wenn zunächst nur ein NMDAR-Antikörpertest durchgeführt würde. In dieser Situation würde der richtige Antikörper nur unter Verwendung eines Biochip zusammen mit einem gewebebasierten Assay identifiziert., Der Grund dafür ist, dass GABAAR-transfektierte HEK-Zellen noch nicht regelmäßig als Teil der Biochips verfügbar sind, aber auf dem gewebebasierten Assay leicht vermutet und in einem Forschungslabor bestätigt werden können.

Die Häufigkeit positiver Ergebnisse während der Routinediagnostik im Antikörperlabor im Epilepsiezentrum Bethel unter Verwendung eines breiten Panels für neuronale Antikörper von 2011 bis 2015 ist in Abb. 1. Abbildung 2 zeigt die Altersverteilung der vier häufigsten Antikörper., Eine Übersicht (gegen NMDAR, LGI1, CASPR2, AMPAR1/2, GABABR, GlyR, GAD65, Hu, Yo, Ri, CV2, Amphiphysin, Ma2 und Sox1) über Antikörper und assoziierte Syndrome finden Sie in Tabelle 3.

An additional note is required for MOG antibodies., Zwei Aspekte müssen hier berücksichtigt werden: Diese Antikörper werden von festen Zellen nicht zuverlässig nachgewiesen und erfordern lebende Zelltests für optimale Ergebnisse ; Daher wäre jede Biochip-Technik, die MOG-Zellen umfasst, für ihren Nachweis suboptimal. Zweitens wurden MOG-Antikörper traditionell mit demyelinisierenden Erkrankungen in Verbindung gebracht; Es gibt jedoch enzephalitische Präsentationen mit Anfällen und neokortikalen oder Basalganglienläsionen, jedoch keine Demyelinisierung der weißen Substanz mit MOG-Antikörpern mit hohem Titer bei Erwachsenen . Es ist denkbar, dass solche Fälle in der pädiatrischen Bevölkerung bisher untererkannt wurden., Man kann vorläufig einen MOG-Antikörper-Serumtest durch einen lebenden Zelltest in Fällen mit einem oder mehreren Anfällen sowie neokortikalen oder Basalganglienläsionen und negativen Ergebnissen mit neuralen Autoantikörpern auf dem üblichen Biochip-Panel vorschlagen.

Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Autoimmunenzephalitis

Die meisten Daten liegen zur Behandlung von Patienten mit NMDAR-Enzephalitis vor. International gibt es keinen Unterschied im therapeutischen Ansatz für Kinder/Jugendliche und Erwachsene . Das übliche Schema ist das eines Erstlinien-und eines Zweitlinien-Immuntherapieansatzes, wie in Tabelle 4 beschrieben., Dieses Konzept wurde aus der retrospektiven Analyse von 105 Patienten mit dieser Krankheit abgeleitet . Zusätzlich zur Immuntherapie werden regelmäßig symptomatische Behandlungen gegen Anfälle, Unruhe, autonome Probleme usw. gegeben; > 40% der Patienten benötigen eine intensive Pflege . Zugrunde Liegende Tumoren (meist ovarielle Teratomata) müssen zusätzlich zur Immuntherapie entfernt werden. Das Ergebnis der Anti-NMDAR-Enzephalitis ist beeindruckend gut: 81% leben 2 Jahre nach der Diagnose unabhängig voneinander ., Sehr ähnliche Ergebnisse ergaben sich aus einer pädiatrischen Kohorte: 84% der Patienten sollen sich in einer chinesischen Serie“ vollständig erholt “ haben . Eine wichtige Beobachtung ist, dass eine frühere Behandlung und eine frühere Eskalation zu Second-Line-Behandlungen mit einem besseren Ergebnis bei Kindern verbunden sind . Die Behörden empfehlen eine Eskalation zur Zweitlinientherapie nach 10-14 Tagen ohne signifikante Verbesserung bei der Erstlinientherapie, insbesondere wenn sich die Patienten auf der Intensivstation befinden . Rückfälle sind keine Seltenheit. Die Rückfallrate bei Kindern, die 1-5 Jahre lang verfolgt wurden, betrug 13,5% ., Rückfälle sind normalerweise milder als die anfängliche Krankheitsepisode und sprechen noch schneller auf eine immunologische Behandlung an .

Aktuelle Tierdaten legen nahe, dass NMDAR-Antikörper bei schwangeren Müttern die Plazenta durchqueren und neuropsychiatrische Störungen bei ihren Nachkommen verursachen können .

Bei der Anti-NMDAR-Enzephalitis wurde der First-line/Second-Line-Ansatz auf die Enzephalitide mit anderen Antikörpern ausgedehnt ., Die Eskalation muss normalerweise nicht so schnell erfolgen wie bei NMDAR-Antikörpern. Es wurde empfohlen, den Effekt 1 bis 2 Monate lang zu beobachten, bevor mit einem Second-Line-Eingriff begonnen wird . Patienten mit LGI1-oder CASPR2-Antikörpern reagieren normalerweise gut auf die Immuntherapie .

Im Gegensatz dazu deuten Antikörper gegen intrazelluläre Antigene – am häufigsten gegen Glutaminsäure-Decarboxylase 65 kDa (GAD65), selten gegen ein onconeurales Antigen-auf ein weniger günstiges Ergebnis hin. Normalerweise nehmen diese Patienten einen chronischen Verlauf., Das häufigste Szenario ist die Entwicklung einer pharmakoresistenten fokalen Epilepsie. Glücklicherweise verschlechtern sich die Patienten in vielen Fällen nicht chronisch . Es gibt fast keine Berichte über erfolgreiche immunologische Therapien bei Patienten mit GAD65-Antikörpern .

Eine offene Frage ist, wie lange man auf die Wirkung einer vollständigen Erst-und Zweitlinientherapie warten sollte. Eine große retrospektive Serie zeigte eine zunehmende Anzahl von sich verbessernden Patienten über 2 Jahre. Dies war das Ende der Beobachtungsperiode . Spätere Verbesserungen sind daher möglich., In letzter Zeit wurden Mittel wie Tocilizumab oder Bortezomib als Third-Line-Therapien befürwortet, insbesondere bei schwerer Anti-NMDAR-Enzephalitis. Unterstützung dafür kommt aus Fallstudien . Es bleibt offen zu diskutieren, wie groß der Einfluss dieser neuartigen Wirkstoffe auf die immunologische Polypharmazie war.

Bei Bickerstaff-Enzephalitis fand eine kürzlich veröffentlichte Überprüfung in den veröffentlichten Daten eine gute Reaktion auf die vorherrschende Anwendung von intravenösen Immunglobulinen (IVIG), gefolgt von Steroiden und Plasmaaustausch bei Bedarf ., With MOG-antibodies, therapy is based on better studied conditions like neuromyelitis optica spectrum disease with aquaporin-4 antibodies. One uses corticosteroids, IVIG, immunosuppressants (like mycophenolate mofetil, azathioprine or methotrexate) and rituximab. All these interventions seem associated with a reduction in relapse rate .