El descubrimiento de anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) contra las proteínas en las superficies de las células nerviosas se ha percibido como un avance importante e incluso un avance en Neurología. Los primeros anticuerpos específicos que tienen relevancia y validez hasta la fecha son los Frente al receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR) . Estos fueron seguidos por aquellos contra la proteína inactivada de glioma rica en leucina 1 (LGI1) , proteína-2 asociada a contactina (CASPR2) y otros., Estos nuevos «anticuerpos de superficie» se diagnostican incubando suero diluido o líquido cefalorraquídeo (LCR) sin diluir (o ligeramente diluido) con células de riñón embrionario humano (HEK) transfectadas con los antígenos de interés . La Unión de anticuerpos es visualizada por un anticuerpo IgG secundario anti-humano acoplado a un tinte que puede ser visualizado bajo el microscopio.,
la combinación de cuatro propiedades hace que estos autoanticuerpos sean tan valiosos:
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su especificidad de síndrome,
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Su poder explicativo patogenético,
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la frecuentemente buena tratabilidad de los síndromes autoinmunes asociados del sistema nervioso central (SNC)
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la indicación de la probabilidad tumoral subyacente (síndromes paraneoplásicos).
inicialmente, estos anticuerpos se encontraron en adultos. Rápidamente se hizo evidente que también ocurren en la infancia y son importantes allí ., Para todos los grupos de edad, se ha demostrado en los últimos años que los métodos de detección de anticuerpos tienen una buena sensibilidad. Los problemas diagnósticos están principalmente relacionados con la especificidad del diagnóstico de anticuerpos. Por ejemplo, la especificidad de los anticuerpos de las clases de inmunoglobulina IgA e IgM para los síndromes neurológicos es dudosa. Actualmente, ningún diagnóstico debe basarse en la detección de anticuerpos IgA o IgM . Otro problema son los títulos mínimos de anticuerpos para diagnósticos significativos., Para los anticuerpos IgG CASPR2, solo los anticuerpos a un nivel de título sérico mínimo de 1: 128 (o anticuerpos a cualquier título en el LCR) son específicos para el diagnóstico de encefalitis autoinmune . La validación e interpretación de los hallazgos positivos de anticuerpos basados en la presentación clínica es de gran importancia para evitar hallazgos falsos positivos.
la lista de anticuerpos potencialmente relevantes que se conoce hoy en día puede no estar completa, ya que el campo todavía es joven y todavía hay informes de nuevas asociaciones del rango de edad neuropediátrica ., Los criterios de diagnóstico clínico recientemente publicados para encefalitis autoinmunes son de gran ayuda para identificar candidatos para la prueba de anticuerpos y para verificar la relevancia de un hallazgo de anticuerpos. Los criterios deben, como dicen los autores del artículo de posición en la sección «alcance y objetivos generales», ser utilizados con precaución en pacientes < de 5 años de edad, ya que la presentación clínica puede ser diferente en este rango de edad .,
además de la encefalitis autoinmune, que afecta principalmente a la materia gris del SNC, las enfermedades desmielinizantes también se pueden dilucidar con la ayuda de autoanticuerpos. Los niños y adolescentes que presentan encefalomielitis diseminada aguda (ADEM), mielitis o neuritis óptica a menudo albergan anticuerpos contra la glicoproteína oligodendrocítica de mielina (Mog). El método más sensible y específico para detectar estos anticuerpos es el uso de células HEK vivas transfectadas por MOG. Tal ensayo de células vivas es superior a un ensayo comercial de células fijas ., Los anticuerpos MOG predicen una buena respuesta a la inmunoterapia .
Las series de casos existentes muestran las correlaciones entre las presentaciones sindrómicas y los anticuerpos dados en la parte superior de la tabla 1. Para una revisión de encefalitis autoinmune en la edad pediátrica gama, ver .
a continuación, se discuten los conocimientos actuales y los desafíos recientes en el manejo diagnóstico y terapéutico de pacientes pediátricos con (sospecha) encefalitis autoinmune:
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¿Qué pacientes deben ser evaluados con respecto a una posible encefalitis autoinmune?
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¿Cómo hacer un estudio adecuado de tales pacientes? ¿Qué tan frecuentes son los anticuerpos en la población pediátrica?,
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Cómo tratar a los pacientes con el diagnóstico de encefalitis autoinmune?
pacientes sospechosos de encefalitis autoinmune
una característica clave de las encefalitis autoinmunes es la evolución subaguda de combinaciones poco comunes de síntomas neurológicos, cognitivos y psiquiátricos. Las características paraclínicas más importantes son las lesiones por resonancia magnética encefálica (RM) o un LCR inflamatorio. Los» criterios de Graus «hacen uso de estas características en su categoría introductoria de» posible encefalitis autoinmune » (Tabla 2)., Esta útil definición desarrollada dentro de la neurología adulta generalmente puede aplicarse a adolescentes, pero no siempre es completamente adecuada en niños < de 5 años de edad, porque su presentación puede diferir: algunos casos jóvenes se presentan sin todo el espectro de síntomas (por lo que el aspecto de la «combinación de síntomas poco frecuentes» mencionada anteriormente no es evidente); en otros casos, las características dominantes no se observan en adultos (por ejemplo, la hipertensión arterial masiva en niños pequeños con síndrome de Morvan y anticuerpos CASPR2 )., Por lo tanto, sigue siendo un desafío para la experiencia clínica a quién evaluar más a fondo para la sospecha de encefalitis autoinmune.
El Trabajo de niños y adolescentes con sospecha de encefalitis autoinmune
los diagnósticos de RM y LCR son indispensables en adolescentes con sospecha de encefalitis autoinmune. Por un lado, ayudan a identificar diagnósticos diferenciales (p.ej.,, encefalitis infecciosa), por otro lado, pueden fortalecer la sospecha (por ejemplo, demostrando el típico aumento de la señal bilateral mediotemporal T2/FLAIR de la encefalitis límbica o identificando autoanticuerpos en el LCR, que es crucial para los anticuerpos NMDAR). El paso central de diagnóstico es la prueba de anticuerpos neuronales. En la mayoría de los laboratorios, esto se hace hoy por medio de un panel de diagnóstico. Los «Biochips» que contienen varios campos con células HEK transfectadas de manera diferente permiten probar una amplia gama de reactividades de anticuerpos superficiales en una sola prueba ., Además, se aplican inmunoblots que contienen antígenos onconeurales. La razón es que los pacientes pediátricos ocasionalmente pueden albergar anticuerpos onconeurales, por ejemplo, anticuerpos Hu en presencia de un neuroblastoma . Idealmente, un ensayo a base de tejido (generalmente, una sección del cerebro de roedor) se aplica en paralelo para identificar anticuerpos menos comunes o potencialmente nuevos contra antígenos de superficie mediante una tinción neuropílica .
una pregunta frecuente es si se recomienda una investigación de suero, LCR o un par suero-LCR., Las razones para restringir potencialmente los materiales de prueba son la angustia para los pacientes por una punción lumbar y los costos más bajos si solo se estudia uno en lugar de dos materiales. En los últimos años, las autoridades internacionales de diferentes instituciones han recomendado uniformemente la prueba simultánea de LCR y suero en casos de sospecha de encefalitis autoinmune, ver por ejemplo . La razón clave es que en algunos casos, los anticuerpos son detectables solo en uno de los dos materiales., Por ejemplo, los anticuerpos NMDAR no siempre se encuentran en el suero ; por el contrario, los anticuerpos LGI1 o MOG no siempre se encuentran en el LCR . Las excepciones a la recomendación general de probar los pares de suero en LCR pueden ser niñas con encefalopatía que sugiere encefalitis anti-NMDAR o encefalitis autoinmune post-herpes. Ambos a menudo pueden ser finalmente diagnosticados mediante la prueba de anticuerpos NMDAR en el LCR solo para que el LCR pueda ser suficiente. Sin embargo, la presentación clínica es a menudo ambigua, o un paciente puede tener otros anticuerpos además de los anticuerpos NMDAR., Un ejemplo son los anticuerpos contra MOG en el caso de solapamientos de encefalitis anti-NMDAR con trastornos desmielinizantes . Algunos pacientes con una encefalitis definida por anticuerpos contra el receptor del ácido γ-aminobutírico-A (GABAAR) pueden parecerse a los pacientes con encefalitis anti-NMDAR. Se detectarían en el mejor de los casos con un retraso si inicialmente solo se realizara una prueba de anticuerpos NMDAR. En esta situación, el anticuerpo correcto sería identificado solamente usando un biochip junto con un ensayo tejido-basado., La razón es que las células HEK transfectadas de GABAAR aún no están disponibles regularmente como parte de los biochips, pero pueden sospecharse fácilmente en el ensayo a base de tejidos y confirmarse en un laboratorio de investigación.
la frecuencia de resultados positivos durante el diagnóstico de rutina en el laboratorio de anticuerpos del Centro de epilepsia Bethel utilizando un amplio panel de anticuerpos neuronales de 2011 a 2015 se muestra en la Fig. 1. La figura 2 muestra la distribución por edad de los cuatro anticuerpos más comunes., En la Tabla 3 se presenta una visión general (frente a NMDAR, LGI1, CASPR2, AMPAR1/2, GABABR, GlyR, GAD65, Hu, Yo, Ri, CV2, anfifisina, Ma2 y Sox1) sobre anticuerpos y síndromes asociados.
frecuencia de resultados positivos de las pruebas de 1426 pacientes < 18 años en los años 2011-2015 en el laboratorio de anticuerpos del Centro de epilepsia Bethel. Para cada paciente, solo se incluyeron las muestras más tempranas., Números absolutos y porcentajes que se indican en las etiquetas
distribución por edad y sexo de los pacientes con anticuerpos positivos. Machos: azul; Hembras: rojo. Los pacientes con anticuerpos contra GAD65 son predominantemente mujeres, mientras que en los demás grupos la relación es igual, incluso con anticuerpos NMDAR (56% mujeres). Solo una niña (4% de todas las pacientes con anticuerpos NMDAR) tenía enfermedad paraneoplásica con un teratoma ovárico., Las cifras en un estudio pediátrico Chino reciente fueron: 61% mujeres (n = 54), un caso con teratoma ovárico (1.1%). Una serie pediátrica de los EE.UU. (N = 32) tuvo resultados diferentes: los autores encontraron 81% de pacientes mujeres y 25% de casos paraneoplásicos ., One reason seems to be that African-American patients particularly frequently have paraneoplastic anti-NMDAR encephalitis
An additional note is required for MOG antibodies., Dos aspectos deben ser considerados aquí: estos anticuerpos no son detectados de manera confiable por células fijas y requieren ensayos de células vivas para obtener resultados óptimos ; por lo tanto, cualquier técnica de biochip que incluya células MOG sería subóptima para su detección. En segundo lugar, los anticuerpos MOG se han relacionado tradicionalmente con la enfermedad desmielinizante; sin embargo, hay presentaciones encefálicas con convulsiones y lesiones de ganglios neocorticales o basales, pero no hay desmielinización de materia blanca con anticuerpos Mog de alto título en adultos . Es concebible que tales casos hayan sido poco reconocidos en la población pediátrica hasta el momento., Se puede sugerir tentativamente la prueba de anticuerpos séricos MOG a través de un ensayo de células vivas en casos con una o más convulsiones más lesiones de ganglios neocorticales o basales y resultados negativos con autoanticuerpos neuronales en el panel de biochip habitual.
tratamiento de niños y adolescentes con encefalitis autoinmune
La mayoría de los datos existen en el tratamiento de pacientes con encefalitis NMDAR. A nivel internacional, no hay diferencia en el enfoque terapéutico para niños/adolescentes y adultos . El esquema habitual es el de inmunoterapia de primera línea y de segunda línea, como se detalla en la Tabla 4., Este concepto se derivó del análisis retrospectivo de 105 pacientes con esa enfermedad . Además de la inmunoterapia, se administran regularmente tratamientos sintomáticos contra convulsiones, agitación, problemas autonómicos, etc.; > el 40% de los pacientes requieren cuidados intensivos . Además de la inmunoterapia, es necesario extirpar los tumores subyacentes (en su mayoría teratomatos ováricos). El resultado de la encefalitis anti-NMDAR es impresionantemente bueno: el 81% vive independientemente 2 años después del diagnóstico ., Resultados muy similares surgieron de una cohorte pediátrica: se dijo que el 84% de los pacientes habían tenido «recuperación completa» en una serie china . Una observación importante es que un tratamiento más temprano y una escalada más temprana a tratamientos de segunda línea se relacionan con un mejor desenlace en los niños . Las autoridades recomiendan la escalada a la terapia de segunda línea después de 10-14 días sin una mejoría significativa en la terapia de primera línea, especialmente si los pacientes están en la unidad de cuidados intensivos . Las recaídas no son infrecuentes. La tasa de recaída en niños seguidos durante 1-5 años fue del 13,5% ., Las recaídas suelen ser más leves que el episodio inicial de la enfermedad y responden incluso más rápido al tratamiento inmunológico .
los datos recientes en animales sugieren que los anticuerpos NMDAR en madres embarazadas pueden atravesar la placenta y causar trastornos neuropsiquiátricos en sus hijos .
a partir de la encefalitis anti-NMDAR, el abordaje de primera/segunda línea se ha extendido a las encefalitas con otros anticuerpos ., Por lo general, no es necesario realizar un escalado tan rápido como con los anticuerpos NMDAR. Se ha recomendado observar el efecto durante 1 a 2 meses antes de pasar a una intervención de segunda línea . Los pacientes con anticuerpos IGI1 o CASPR2 suelen responder bien a la inmunoterapia .
por el contrario, los anticuerpos contra antígenos intracelulares-más frecuentemente contra el ácido glutámico descarboxilasa 65 kDa (GAD65), rara vez contra un antígeno onconeural -, auguran un resultado menos favorable. Por lo general, estos pacientes toman un curso crónico., El escenario más común es el desarrollo de epilepsia focal farmacoresistente. Afortunadamente, en muchos casos, los pacientes no se deterioran crónicamente . Casi no hay informes de terapias inmunológicas exitosas en pacientes con anticuerpos contra GAD65 .
una pregunta abierta es cuánto tiempo se debe esperar el efecto de la terapia completa de primera línea y segunda línea. Una gran serie retrospectiva mostró un número creciente de pacientes con mejoría a lo largo de 2 años. Este fue el final del período de observación . Por lo tanto, es posible realizar mejoras posteriores., Recientemente, agentes como tocilizumab o bortezomib se han defendido como terapias de tercera línea, especialmente para la encefalitis anti-NMDAR grave. El apoyo para esto proviene de estudios de casos . Queda abierto a discusión cuán grande fue la influencia de estos nuevos agentes en la polifarmacia inmunológica.
para la encefalitis de Bickerstaff, una revisión reciente encontró en los datos publicados una buena respuesta a la aplicación predominante de inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) seguida de esteroides e intercambio plasmático si es necesario ., With MOG-antibodies, therapy is based on better studied conditions like neuromyelitis optica spectrum disease with aquaporin-4 antibodies. One uses corticosteroids, IVIG, immunosuppressants (like mycophenolate mofetil, azathioprine or methotrexate) and rituximab. All these interventions seem associated with a reduction in relapse rate .