Autoimunitní encefalitidy u dětí a dospívajících

objev imunoglobulinu G (IgG) protilátky proti proteinům na nervové buňky ploch byl vnímán jako velký pokrok, a i průlom v neurologii. První specifické protilátky, které mají dosud relevanci a platnost, jsou protilátky proti receptoru N-methyl-D-aspartátu (NMDAR) . Tyto byly poté proti leucin-rich gliom inaktivovaný protein 1 (LGI1) , contactin-associated protein-2 (CASPR2) a další., Tyto nové „povrch protilátky“ jsou diagnostikovány inkubací zředěného séra nebo neředěný (nebo mírně zředěný) mozkomíšního moku (CSF) u lidských embryonálních ledvin (HEK) buňky transfektovaly s antigeny zájmu . Vazba protilátek je vizualizována sekundární Anti-lidskou IgG protilátkou spojenou s barvivem, které lze vizualizovat pod mikroskopem.,

kombinace čtyř vlastností dělá z těchto autoprotilátek tak cenný:

• syndrom jejich specifičnost,

• jejich patogenetické vypovídací schopnost,

• často dobré upravitelnosti přidružené autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému (CNS) syndromy

• uvedení hlubších nádoru pravděpodobnost (paraneoplastické syndromy).

zpočátku byly tyto protilátky nalezeny u dospělých. Rychle se ukázalo, že se vyskytují také v dětství a jsou tam důležité ., U všech věkových skupin bylo v posledních letech prokázáno, že metody detekce protilátek mají dobrou citlivost. Diagnostické problémy se týkají především specifičnosti diagnostiky protilátek. Například specificita protilátek imunoglobulinových tříd IgA a IgM pro neurologické syndromy je pochybná. V současné době by neměly být žádné diagnózy založeny na detekci IgA nebo IgM protilátek . Dalším problémem jsou titry minimálních protilátek pro smysluplné diagnózy., Pro CASPR2 IgG protilátky, jen protilátky na minimum sérový titr 1:128 (nebo protilátky v každém titr v SSR) jsou specifické pro diagnózu autoimunitní encefalitidy . Validace a interpretace pozitivních nálezů protilátek založených na klinické prezentaci má velký význam, aby se zabránilo falešně pozitivním nálezům.

seznam potenciálně důležité protilátky, které je známo, že dnes ještě nemusí být kompletní, protože pole je stále mladý a stále ještě existují zprávy o nových sdružení z neuropediatric věku ., Nedávno publikovaná klinická diagnostická kritéria pro autoimunitní encefalitidy velmi pomáhají při identifikaci kandidátů na testování protilátek a při kontrole relevance nálezu protilátek. Kritéria by měla, jako autoři Pozici novinách v sekci „Obecné působnosti a cílů“, říká,, být používán s opatrností u pacientů < 5 let věku, protože klinické projevy mohou být různé v tomto věkovém rozmezí .,

kromě autoimunitní encefalitidy, která primárně ovlivňuje šedou hmotu CNS, lze demyelinizační onemocnění také objasnit pomocí autoprotilátek. Dětí a mladistvých projevující se akutní diseminovaná encefalomyelitida (ADEM), myelitida nebo zánět zrakového nervu často harbor protilátky proti myelin oligodendrocytic glykoprotein (MOG). Nejcitlivější a specifickou metodou pro detekci těchto protilátek je použití živých HEK buněk transfekovaných MOGEM. Takový test živých buněk je lepší než komerční test pevných buněk ., MOG protilátky předpovídají dobrou odpověď na imunoterapii .

stávající případě série ukazují korelace mezi syndromový prezentace a protilátek, uvedeny v horní části Tabulky 1. Pro přehled autoimunitních encefalitid v pediatrickém věkovém rozmezí viz .

V následující, současné znalosti a nedávné problémy v diagnostických a terapeutických opatření k léčbě dětských pacientů s (podezření) autoimunitní encefalitidy jsou diskutovány:

• pacienti by měli být hodnoceny, pokud jde o potenciální autoimunitní encefalitidy?

• Jak provést odpovídající zpracování těchto pacientů? Jak časté jsou protilátky v pediatrické populaci?,

• jak léčit pacienty s diagnózou autoimunitní encefalitidy?

Pacienti podezření na autoimunitní encefalitidy

klíčovým rysem autoimunitních encephalitides jsou subakutní vývoj jinak neobvyklé kombinace neurologické, kognitivní a psychiatrické symptomy. Nejdůležitějšími paraklinickými rysy jsou léze encefalitické magnetické rezonance (MRI) nebo zánětlivé CSF. Kritéria „Graus“ využívají tyto rysy ve své úvodní kategorii „možné autoimunitní encefalitidy“ (Tabulka 2)., Tato užitečná definice vyvinut v rámci dospělé neurologie mohou být obvykle izočar dospívajících, ale ne vždy je plně adekvátní u dětí < 5 let věku, protože jejich prezentace se mohou lišit: Někteří mladí případech představit bez celé spektrum příznaků (tak, že aspekt výše zmíněné „méně časté příznakem kombinace“ není zřejmé); v jiných případech, dominantní funkce nejsou dodržovány pro dospělé (např. masivní arteriální hypertenze u malých dětí s Morvan syndrom a protilátky proti CASPR2 )., Zůstává proto výzvou pro klinické zkušenosti, které je třeba dále vyhodnotit pro podezření na autoimunitní encefalitidu.

Práce dětí a dospívajících s podezřením na autoimunitní encefalitidy

MRI a CSF diagnostiky jsou nezbytné u dětí a dospívajících s podezřením na autoimunitní encefalitidy. Na jedné straně pomáhají identifikovat diferenciální diagnózy (např.,, infekční encefalitidy), na druhé straně mohou posílit podezření (např. prokázáním typického bilaterálního mediotemporálního zvýšení signálu T2/FLAIR limbické encefalitidy nebo identifikací autoprotilátek v CSF, což je zásadní pro protilátky NMDAR). Centrálním diagnostickým krokem je test nervových protilátek. Ve většině laboratoří se to dnes provádí pomocí diagnostiky panelu. „Biochips“ obsahující několik polí s různě transfekovanými HEK buňkami umožňují testování široké škály reaktivit povrchových protilátek v jednom běhu ., Kromě toho se aplikují imunobloty obsahující onkoneurální antigeny. Důvodem je, že pediatričtí pacienti mohou příležitostně skrývat onkoneurální protilátky, například protilátky Hu v přítomnosti neuroblastomu . V ideálním případě, tkáně-based test (obvykle, část mozku hlodavců) je použit paralelně k identifikaci méně časté nebo potenciálně román protilátky proti povrchu antigenů pomocí neuropil barvení .

častou otázkou je, zda se doporučuje vyšetření sérem, CSF nebo sérem-CSF-pair., Důvody pro potenciální omezení testovacích materiálů jsou pro pacienty úzkost bederní punkcí a nižší náklady, pokud je studován pouze jeden místo dvou materiálů. V posledních letech mezinárodní orgány různých institucí jednotně doporučily současné testování CSF a séra v případech podezření na autoimunitní encefalitidu, viz např. Klíčovým důvodem je, že v některých případech jsou protilátky detekovatelné pouze v jednom ze dvou materiálů., Například protilátky NMDAR nejsou vždy nalezeny v séru ; naproti tomu protilátky LGI1 nebo MOG nejsou vždy nalezeny v CSF . Výjimky z obecné recmendation testovat páry CSF-sérum mohou být dívky s encefalopatií, což naznačuje Anti-NMDAR encefalitidu nebo post-herpes autoimunitní encefalitidu. Oba mohou být často konečně diagnostikovány testováním protilátek NMDAR v CSF pouze tak, aby mohl být dostatečný CSF. Klinická prezentace je však často nejednoznačná nebo pacient může mít kromě NMDAR protilátek i jiné protilátky., Příkladem jsou protilátky proti MOG v případě překrytí Anti-NMDAR encefalitidy s demyelinizačními poruchami . Někteří pacienti s encefalitidou definovanou protilátkami proti kyselině γ-aminomáselné-receptor (GABAAR) mohou vypadat jako pacienti s anti-NMDAR encefalitidou. Byly by detekovány přinejlepším se zpožděním, pokud by byl zpočátku proveden pouze test protilátek NMDAR. V této situaci by byla správná protilátka identifikována pouze pomocí biochipu spolu s testem na bázi tkáně., Důvodem je, že GABAAR transfektovaly HEK buňky ještě nejsou pravidelně k dispozici jako součást biočipů, ale může být snadno podezření na tkáně-založené test a potvrdilo ve výzkumné laboratoři.

frekvence pozitivních výsledků během rutinní diagnostika protilátek laboratoř v Epilepsie Centrum Bethel s použitím širokého panelu pro neuronové protilátky od roku 2011 do roku 2015 je znázorněno na Obr. 1. Obrázek 2 zobrazuje věkovou distribuci čtyř nejčastějších protilátek., Přehled (proti NMDAR, LGI1, CASPR2, AMPAR1/2, GABABR, GlyR, GAD65, Hu, Yo, Ri, CV2, amphiphysin, Ma2, a Sox1) více protilátek, a přidružených syndromů lze nalézt v Tabulce 3.

An additional note is required for MOG antibodies., Dva aspekty musí být považovány za: Tyto protilátky jsou spolehlivě detekovány fixní buňky a vyžadují živé buňky testy pro optimální výsledky ; proto každý biočip technika zahrnující MOG buňky by být optimální pro jejich detekci. Za druhé, MOG protilátky byly tradičně spojeny s demyelinizační onemocnění, tam jsou, nicméně, encephalitic prezentace s záchvaty a činnost mozkové kůry nebo bazální ganglia léze, ale ne bílé hmotě demyelinizace s vysokým titrem MOG protilátky u dospělých . Je možné, že takové případy byly dosud v pediatrické populaci nerozpoznány., Jeden může předběžně navrhnout MOG protilátek v séru testování prostřednictvím live cell assay v případech s jedním nebo více záchvatů plus činnost mozkové kůry nebo bazální ganglia léze a negativní výsledky s neurální autoprotilátky na obvyklé biochip panelu.

léčba dětí a dospívajících s autoimunitní encefalitidou

většina údajů existuje o léčbě pacientů s NMDAR encefalitidou. V mezinárodním měřítku neexistuje žádný rozdíl v terapeutickém přístupu k dětem / dospívajícím a dospělým . Obvyklá schéma je schéma přístupu první linie a druhé linie imunoterapie, jak je podrobně popsáno v tabulce 4., Tento koncept byl odvozen z retrospektivní analýzy 105 pacientů s tímto onemocněním . Kromě imunoterapie, symptomatické ošetření proti záchvaty, neklid, vegetativní problémy a tak dále jsou pravidelně uvedeny; > 40% pacientů, kteří vyžadují intenzivní péči . Základní nádory (většinou ovariální teratomata) je třeba odstranit kromě imunoterapie. Výsledek Anti-NMDAR encefalitidy je působivě dobrý: 81% žije nezávisle 2 roky po diagnóze ., Velmi podobné výsledky vyplynuly z pediatrické kohorty: 84% pacientů mělo v čínské sérii „úplné uzdravení“. Důležitým pozorováním je, že dřívější léčba a dřívější eskalace na léčbu druhé linie jsou spojeny s lepším výsledkem u dětí . Úřady doporučují eskalaci na terapii druhé linie po 10-14 dnech bez významného zlepšení při terapii první linie, zejména pokud jsou pacienti na jednotce intenzivní péče . Relapsy nejsou neobvyklé. Míra relapsu u dětí sledovaných po dobu 1-5 let byla 13,5% ., Relapsy jsou obvykle mírnější než počáteční epizoda onemocnění a reagují ještě rychleji na imunologickou léčbu .

Poslední údaje získané u zvířat naznačují, že NMDAR protilátek u těhotné matky může procházet placentou a může způsobit neuropsychiatrické poruchy v jejich potomků .

z anti-NMDAR encefalitidy byl přístup první linie/druhé linie rozšířen na encefalitidy s jinými protilátkami ., Eskalace obvykle nemusí být prováděna tak rychle jako u protilátek NMDAR. Bylo doporučeno pozorovat účinek po dobu 1 až 2 měsíců před přechodem na intervenci druhé linie . Pacienti s protilátkami LGI1 nebo CASPR2 obvykle dobře reagují na imunoterapii .

V kontrastu, protilátky proti intracelulární antigeny – nejčastěji proti glutamové kyseliny dekarboxyláza 65 kDa (GAD65), zřídka proti onconeural antigen -, předzvěstí méně příznivý výsledek. Obvykle tito pacienti trpí chronickým průběhem., Nejběžnějším scénářem je vývoj farmakorezistentní fokální epilepsie. Naštěstí se v mnoha případech pacienti chronicky nezhoršují . Neexistují téměř žádné zprávy o úspěšných imunologických terapiích u pacientů s protilátkami GAD65 .

otevřenou otázkou je, jak dlouho by člověk měl čekat na účinek plné terapie první a druhé linie. Velká retrospektivní série ukázala rostoucí počet zlepšujících se pacientů po dobu 2 let. To byl konec pozorovacího období . Pozdější vylepšení jsou proto možná., Nedávno byly látky jako tocilizumab nebo bortezomib obhajovány jako terapie třetí linie, zejména u těžké Anti-NMDAR encefalitidy. Podpora pro toto pochází z případových studií . Zůstává otevřené diskusi, jak velký byl vliv těchto nových agentů na imunologickou polyfarmacii.

Pro Bickerstaff encefalitida, nedávné recenzi nalézt v publikovaných dat dobrou reakci na převládající aplikace intravenózních imunoglobulinů (IVIG), následuje steroidy a plazmové výměnu v případě potřeby ., With MOG-antibodies, therapy is based on better studied conditions like neuromyelitis optica spectrum disease with aquaporin-4 antibodies. One uses corticosteroids, IVIG, immunosuppressants (like mycophenolate mofetil, azathioprine or methotrexate) and rituximab. All these interventions seem associated with a reduction in relapse rate .