Autoimmune encephalitis i børn og unge

opdagelsen af immunoglobulin G (IgG) antistoffer mod proteiner på nervecelle overflader er blevet opfattet som en stor forhånd, og selv et gennembrud i neurologi. De første specifikke antistoffer, der har relevans og gyldighed indtil videre, er antistoffer mod N-methyl-D-aspartatreceptoren (NMDAR) . Disse blev efterfulgt af dem mod leucin-rige gliom inaktiveret protein 1 (LGI1) , contactin-associeret protein-2 (CASPR2) og andre., Disse nye “overfladeantistoffer” diagnosticeres ved inkubering af fortyndet serum eller ufortyndet (eller mildt fortyndet) cerebrospinalvæske (CSF) med humane embryonale nyre (HEK) celler transficeret med antigenerne af interesse . Bindingen af antistoffer visualiseres af et sekundært anti-humant IgG-antistof koblet til et farvestof, der kan visualiseres under mikroskopet.,

en kombination af fire egenskaber gør disse autoantistoffer så værdifuldt:

• deres syndrom specificitet,

• deres pathogenetic forklaringsgrad,

• det ofte en god treatability af forbundet autoimmune det centrale nervesystem (CNS) syndromer

• angivelse af den underliggende tumor sandsynlighed (paraneoplastisk syndrom).

oprindeligt blev disse antistoffer fundet hos voksne. Det blev hurtigt klart, at de også forekommer i barndommen og er vigtige der ., For alle aldersgrupper er det vist i de senere år, at antistofdetektionsmetoderne har en god følsomhed. Diagnostiske problemer er hovedsageligt relateret til specificitet af antistofdiagnostik. For eksempel er specificiteten af antistoffer af immunoglobulinklasser IgA og IgM for neurologiske syndromer tvivlsomme. I øjeblikket bør ingen diagnoser baseres på påvisning af IgA-eller IgM-antistoffer . Et andet problem er minimale antistoftitere til meningsfulde diagnoser., For CASPR2 IgG-antistoffer er kun antistoffer ved et minimum serumtiterniveau på 1:128 (eller antistoffer ved enhver titer i CSF) specifikke til diagnosticering af autoimmun encephalitis . Validering og fortolkning af positive antistoffund baseret på klinisk præsentation er af stor betydning for at undgå falsk positive fund.

listen over potentielt relevante antistoffer, der er kendt i dag, er muligvis endnu ikke komplet, da feltet stadig er ung, og der er stadig rapporter om nye foreninger fra det neuropædiatriske aldersområde ., Nyligt offentliggjorte kliniske diagnostiske kriterier for autoimmune encephalitider er til stor hjælp med at identificere kandidater til antistoftest og til at kontrollere relevansen af et antistoffund. Kriterierne skal, som forfatterne af Positionspapiret siger i afsnittet “Generelt omfang og mål” siger, anvendes med forsigtighed til patienter < 5 år, fordi klinisk præsentation kan være forskellig i denne aldersgruppe .,

ud over autoimmun encephalitis, der primært påvirker det grå stof i CNS, kan demyeliniserende sygdomme også belyses ved hjælp af autoantistoffer. Børn og unge, der præsenterer akut dissemineret encephalomyelitis (ADEM), myelitis eller optisk neuritis, har ofte antistoffer mod myelin-oligodendrocytisk glycoprotein (MOG). Den mest følsomme og specifikke metode til påvisning af disse antistoffer er brugen af levende MOG-transficerede HEK-celler. En sådan levende celle assay er bedre end en kommerciel fast celle assay ., MOG-antistoffer forudsiger et godt respons på immunterapi .

den eksisterende case-serie viser sammenhængen mellem syndromiske præsentationer og antistoffer givet i den øverste del af tabel 1. For en gennemgang af autoimmune encephalitider i pædiatrisk aldersgruppe, se .

I det følgende præsentere viden og nye udfordringer i det diagnostiske og terapeutiske forvaltning af pædiatriske patienter med (mistanke om), autoimmune encephalitis diskuteres:

• Hvilke patienter bør vurderes med hensyn til en potentiel autoimmune encephalitis?

• Hvordan laver man en passende oparbejdning af sådanne patienter? Hvor hyppige er hvilke antistoffer i den pædiatriske population?,

• hvordan behandles patienter med diagnosen autoimmun encephalitis?

patienter, der er mistænkelige for autoimmun encephalitis

et centralt træk ved autoimmune encephalitider er den subakutte udvikling af ellers usædvanlige kombinationer af neurologiske, kognitive og psykiatriske symptomer. De vigtigste parakliniske træk er encephalitic magnetic resonance imaging (MRI) læsioner eller en inflammatorisk CSF. “Graus-kriterierne “gør brug af disse funktioner i deres indledende kategori af” mulig autoimmun encephalitis ” (tabel 2)., Dette brugbar definition, der er udviklet inden for voksen neurologi kan normalt være applikerede til unge, men er ikke altid fuldt ud tilstrækkelig i børn < 5 år, fordi deres præsentation kan være forskellige: Nogle unge tilfælde er til stede, uden at det fulde spektrum af symptomer (så, at den del af den ovenfor nævnte “usædvanlig symptom kombination” er ikke indlysende); i andre tilfælde, det dominerende træk er ikke observeret, at de voksne (fx massiv arteriel hypertension hos børn og unge Morvan syndrom og CASPR2 antistoffer )., Det forbliver derfor en udfordring for klinisk erfaring, som man yderligere skal evaluere for mistænkt autoimmun encephalitis.

Arbejde-up af børn og unge med mistanke om autoimmun encephalitis

MR og FSR-diagnose er en forudsætning for børn og unge med mistanke om autoimmun encephalitis. På den ene side hjælper de med at identificere differentielle diagnoser (f. eks., smitsomme encephalitides), på den anden side, de kan styrke mistanken (fx ved at demonstrere den typiske bilaterale mediotemporal T2/FLAIR signal stigning på limbiske encephalitis eller identifikation af autoantistoffer i FSR, som er afgørende for NMDAR antistoffer). Det centrale diagnostiske trin er testen for neurale antistoffer. I de fleste laboratorier gøres dette i dag ved hjælp af en paneldiagnostik. “Biochips”, der indeholder flere felter med forskelligt transficerede HEK-celler, tillader test for en bred vifte af overfladeantistofreaktivitet i .t løb ., Derudover anvendes immunoblotter indeholdende onconeurale antigener. Årsagen er, at pædiatriske patienter lejlighedsvis kan have onconeurale antistoffer, f .eks. Ideelt set anvendes et vævsbaseret assay (normalt et afsnit af gnaverhjerne) parallelt for at identificere mindre almindelige eller potentielt nye antistoffer mod overfladeantigener ved en neuropilfarvning .

et hyppigt spørgsmål er, om en serum, en CSF eller en serum-CSF-pair-undersøgelse anbefales., Årsager til potentielt at begrænse testmaterialerne er Nøden for patienterne ved en lændepunktion og de lavere omkostninger, hvis kun et i stedet for to materialer studeres. I de senere år har internationale myndigheder fra forskellige institutioner ensartet anbefalet samtidig test af CSF og serum i tilfælde af mistænkt autoimmun encephalitis, se f .eks. Hovedårsagen er, at antistofferne i nogle tilfælde kun kan påvises i et af de to materialer., For eksempel findes NMDAR-antistoffer ikke altid i serum ; i modsætning hertil findes LGI1-eller MOG-antistoffer ikke altid i CSF . Undtagelser fra den generelle rekmmendation til test af CSF-serumpar kan være piger med encephalopati, der antyder anti-NMDAR encephalitis eller postherpes autoimmun encephalitis. Begge kan ofte endelig diagnosticeres ved kun at teste for NMDAR-antistoffer i CSF, så CSF kan være tilstrækkelig. Imidlertid er den kliniske præsentation ofte tvetydig, eller en patient kan have andre antistoffer ud over NMDAR-antistoffer., Et eksempel er antistoffer mod MOG i tilfælde af overlapninger af anti-NMDAR encephalitis med demyeliniserende lidelser . Nogle patienter med en encephalitis defineret af antistoffer mod y-aminosmørsyre-a-receptoren (GABAAR) kan ligne patienter med anti-NMDAR encephalitis. De ville i bedste fald blive opdaget med en forsinkelse, hvis der oprindeligt kun blev udført en NMDAR-antistofprøve. I denne situation vil det korrekte antistof kun blive identificeret ved anvendelse af en biochip sammen med et vævsbaseret assay., Årsagen er, at GABAAR-transficerede HEK-celler endnu ikke regelmæssigt er tilgængelige som en del af biochips, men let kan mistænkes på det vævsbaserede assay og bekræftes i et forskningslaboratorium.

hyppigheden af positive resultater under rutinemæssig diagnostik i antistoflaboratoriet i epilepsi Center Bethel ved anvendelse af et bredt panel for neurale antistoffer fra 2011 til 2015 er vist i fig. 1. Figur 2 viser aldersfordelingen af de fire mest almindelige antistoffer., En oversigt (mod NMDAR, LGI1, CASPR2, den AMPAR1/2, GABABR, den GlyR, GAD65, Hu, Yo, Ri, CV2, amphiphysin, Ma2, og Sox1) over antistoffer, og beslægtede syndromer, kan ses i Tabel 3.

An additional note is required for MOG antibodies., To aspekter skal overvejes her: disse antistoffer detekteres ikke pålideligt af faste celler og kræver levende celleanalyser for optimale resultater ; derfor, enhver biochip-teknik, der omfatter MOG-celler, ville være suboptimal til deres påvisning. For det andet har MOG-antistoffer traditionelt været forbundet med demyeliniserende sygdom; der er, imidlertid, encephalitiske præsentationer med anfald og neokortiske eller basale ganglia-læsioner, men ingen demyelinering af hvidt stof med HØJTITER MOG-antistoffer hos voksne . Det kan tænkes, at sådanne tilfælde hidtil er blevet genkendt i den pædiatriske population., Man kan forsøgsvis foreslå, MOG serum antistof test gennem en levende celle assay i tilfælde med en eller flere anfald plus neokortikale eller basal ganglier læsioner og negative resultater med neurale autoantistoffer på den sædvanlige biochip panel.

behandling af børn og unge med autoimmun encephalitis

de fleste data findes om behandling af patienter med NMDAR encephalitis. Internationalt er der ingen forskel i den terapeutiske tilgang til børn/unge og voksne . Den sædvanlige ordning er den for en første linje og en anden linje immunterapi tilgang som beskrevet i tabel 4., Dette koncept stammer fra den retrospektive analyse af 105 patienter med denne sygdom . Ud over immunterapi gives der regelmæssigt symptomatiske behandlinger mod anfald, agitation, autonome problemer og så videre; > 40% af patienterne kræver intensiv pleje . Underliggende tumorer (for det meste æggestokkene teratomata) skal fjernes ud over immunterapi. Resultatet af anti-NMDAR encephalitis er imponerende godt: 81% lever uafhængigt 2 år efter diagnosen ., Meget lignende resultater fremkom fra en pædiatrisk kohort: 84% af patienterne siges at have haft “fuldstændig bedring” i en kinesisk serie . En vigtig observation er, at tidligere behandling og tidligere eskalering til andenlinjebehandlinger er forbundet med bedre resultat hos børn . Myndighederne anbefaler eskalering til andenlinieterapi efter 10-14 dage uden signifikant forbedring ved førstelinjeterapi, især hvis patienterne er på intensivafdelingen . Tilbagefald er ikke ualmindeligt. Tilbagefaldshastigheden hos børn fulgt op i 1-5 år var 13,5% ., Tilbagefald er normalt mildere end den indledende sygdomsepisode og reagerer endnu hurtigere på immunologisk behandling .

de Seneste data fra dyr tyder på, at NMDAR antistoffer hos gravide mødre kan krydse moderkagen og kan medføre neuropsykiatriske lidelser i deres afkom .

fra anti-NMDAR encephalitis er den første linje / anden linje-tilgang blevet udvidet til encephalitiderne med andre antistoffer ., Eskalering behøver normalt ikke ske så hurtigt som med NMDAR-antistoffer. Det er blevet anbefalet at observere effekten i 1 til 2 måneder, før man går videre til en andenlinjeintervention . Patienter med lgi1 eller CASPR2 antistoffer reagerer normalt godt på immunterapi .

I modsætning, antistoffer mod intracellulære antigener, der som oftest mod glutaminsyre decarboxylase 65 kDa (GAD65), sjældent mod en onconeural antigen -, varsle et mindre positivt resultat. Normalt tager disse patienter et kronisk kursus., Det mest almindelige scenario er udviklingen af farmakoresistent fokal epilepsi. Heldigvis forringes patienterne i mange tilfælde ikke kronisk . Der er næsten ingen rapporter om vellykkede immunologiske terapier hos patienter med GAD65 antistoffer .et åbent spørgsmål er, hvor længe man skal vente på effekten af fuld første linje og anden linje terapi. En stor retrospektiv serie viste et stigende antal forbedrede patienter over 2 år. Dette var slutningen af observationsperioden . Senere forbedringer er derfor mulige., For nylig er agenter som tocili .umab eller borte .omib blevet anbefalet som tredjelinjebehandlinger, især til svær anti-NMDAR encephalitis. Støtte til dette kommer fra casestudier . Det er fortsat åbent for diskussion, hvor stor indflydelsen fra disse nye agenter i den immunologiske polyfarmacy var.

for Bickerstaff encephalitis fandt en nylig gennemgang i de offentliggjorte data et godt svar på den overvejende anvendelse af intravenøse immunoglobuliner (IVIG) efterfulgt af steroider og plasmaudveksling om nødvendigt ., With MOG-antibodies, therapy is based on better studied conditions like neuromyelitis optica spectrum disease with aquaporin-4 antibodies. One uses corticosteroids, IVIG, immunosuppressants (like mycophenolate mofetil, azathioprine or methotrexate) and rituximab. All these interventions seem associated with a reduction in relapse rate .