encéphalite auto-immune chez les enfants et les adolescents

la découverte d’anticorps d’immunoglobuline G (IgG) contre les protéines à la surface des cellules nerveuses a été perçue comme une avancée majeure et même une percée en neurologie. Les premiers anticorps spécifiques qui ont une pertinence et une validité jusqu’à ce jour sont ceux contre le récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDAR) . Ceux-ci ont été suivis par ceux contre la protéine 1 inactivée du gliome riche en leucine (LGI1) , la protéine 2 associée à la contactine (CASPR2) et d’autres., Ces nouveaux « anticorps de surface » sont diagnostiqués par incubation de sérum dilué ou de liquide céphalo-rachidien (LCR) non dilué (ou légèrement dilué) avec des cellules rénales embryonnaires humaines (HEK) transfectées avec les antigènes d’intérêt . La liaison des anticorps est visualisée par un anticorps IgG anti-humain secondaire couplé à un colorant qui peut être visualisé au microscope.,

la combinaison de quatre propriétés rend ces autoanticorps si précieux:

• leur spécificité syndromique,

• leur pouvoir explicatif pathogénique,

• la traitabilité fréquemment Bonne des syndromes associés du système nerveux central auto-immun (SNC)

• l’indication de la probabilité tumorale sous-jacente (syndromes paranéoplasiques).

Initialement, ces anticorps ont été trouvés chez les adultes. Il est rapidement devenu clair qu’ils se produisent également dans l’enfance et y sont importants ., Pour tous les groupes d’âge, il a été démontré ces dernières années que les méthodes de détection des anticorps ont une bonne sensibilité. Les problèmes de Diagnostic sont principalement liés à la spécificité du diagnostic des anticorps. Par exemple, la spécificité des anticorps des classes D’immunoglobulines IgA et IgM pour les syndromes neurologiques est douteuse. Actuellement, aucun diagnostic ne doit être basé sur la détection d’anticorps IgA ou IgM . Un autre problème concerne les titres d’anticorps minimaux pour des diagnostics significatifs., Pour les anticorps IgG CASPR2, seuls les anticorps à un niveau de titre sérique minimum de 1: 128 (ou les anticorps à n’importe quel titre dans le LCR) sont spécifiques au diagnostic de l’encéphalite auto-immune . La validation et l’interprétation des résultats positifs d’anticorps basés sur la présentation clinique sont d’une grande importance afin d’éviter les résultats faussement positifs.

la liste des anticorps potentiellement pertinents qui est connue aujourd’hui n’est peut-être pas encore complète, car le champ est encore jeune et il y a encore des rapports de nouvelles associations de la tranche d’âge neuropédiatrique ., Les critères de diagnostic clinique récemment publiés pour les encéphalitides auto-immunes sont d’une grande aide dans l’identification des candidats pour le test d’anticorps et dans la vérification de la pertinence d’une découverte d’anticorps. Les critères devraient, comme le disent les auteurs du document de Position dans la section « portée générale et objectifs”, être utilisés avec prudence chez les patients < 5 ans, car la présentation clinique peut être différente dans cette tranche d’âge .,

en plus de l’encéphalite auto-immune, qui affecte principalement la matière grise du SNC, les maladies démyélinisantes peuvent également être élucidées à l’aide d’auto-anticorps. Les enfants et les adolescents présentant une encéphalomyélite aiguë disséminée (ADEM), une myélite ou une névrite optique sont souvent porteurs d’anticorps dirigés contre la glycoprotéine oligodendrocytaire de la myéline (MOG). La méthode la plus sensible et la plus spécifique pour détecter ces anticorps est l’utilisation de cellules HEK vivantes mog-transfectées. Un tel test sur cellules vivantes est supérieur à un test commercial sur cellules fixes ., Les anticorps MOG prédisent une bonne réponse à l’immunothérapie .

Les séries de cas existantes montrent les corrélations entre les présentations syndromiques et les anticorps donnés dans la partie supérieure du tableau 1. Pour un examen des encéphalitides auto-immunes dans la tranche d’âge pédiatrique, voir.

dans ce qui suit, les connaissances actuelles et les défis récents dans la prise en charge diagnostique et thérapeutique des patients pédiatriques atteints d’encéphalite auto-immune (suspectée) sont discutés:

• quels patients devraient être évalués concernant une encéphalite auto-immune potentielle?

• Comment faire un travail approprié de ces patients? Quelle est la fréquence des anticorps dans la population pédiatrique?,

• Comment traiter les patients avec le diagnostic d’encéphalite auto-immune?

Patients suspects d’encéphalite auto-immune

Une caractéristique clé des encéphalitides auto-immunes est l’évolution subaiguë de combinaisons autrement peu communes de symptômes neurologiques, cognitifs et psychiatriques. Les caractéristiques paracliniques les plus importantes sont les lésions encéphalitiques d’imagerie par résonance magnétique (IRM) ou un LCR inflammatoire. Les” critères de Graus « utilisent ces caractéristiques dans leur catégorie introductive d’ ” encéphalite auto-immune possible  » (Tableau 2)., Cette définition utile développée dans le cadre de la neurologie adulte peut généralement être appliquée aux adolescents mais n’est pas toujours pleinement adéquate chez les enfants < 5 ans, car leur présentation peut différer: certains cas jeunes se présentent sans le spectre complet des symptômes (de sorte que l’aspect de la « combinaison de symptômes peu commune” mentionnée ci-dessus n’est pas évident); dans d’autres cas, les caractéristiques dominantes ne sont pas observées chez les adultes (par exemple l’hypertension artérielle massive chez les jeunes enfants atteints du syndrome de Morvan et des anticorps CASPR2 )., Il reste donc un défi à l’expérience clinique qui d’évaluer plus avant pour l’encéphalite auto-immune suspectée.

le suivi des enfants et adolescents présentant une suspicion d’encéphalite auto-immune

Les diagnostics IRM et LCR sont indispensables dans enfants et adolescents soupçonnés d’encéphalite auto-immune. D’un côté, ils aident à identifier les diagnostics différentiels (par exemple,, encéphalitides infectieuses), d’autre part, ils peuvent renforcer la suspicion (par exemple, en démontrant l’augmentation du signal T2/FLAIR médiotemporal bilatéral typique de l’encéphalite limbique ou en identifiant des autoanticorps dans le LCR, ce qui est crucial pour les anticorps NMDAR). L’étape diagnostique centrale est le test des anticorps neuronaux. Dans la plupart des laboratoires, cela se fait aujourd’hui au moyen d’un diagnostic de panneau. Des” biopuces  » contenant plusieurs champs avec des cellules HEK transfectées différemment permettent de tester une large gamme de réactivités d’anticorps de surface en une seule fois ., En outre, des immunoblots contenant des antigènes onconeuraux sont appliqués. La raison en est que les patients pédiatriques peuvent occasionnellement porter des anticorps onconeuraux, par exemple des anticorps Hu en présence d’un neuroblastome . Idéalement, une analyse tissulaire (généralement une section du cerveau des rongeurs) est appliquée en parallèle pour identifier des anticorps moins courants ou potentiellement nouveaux contre les antigènes de surface par une coloration neuropil .

une question fréquente est de savoir si une enquête sur le sérum, un LCR ou une paire sérum-LCR est recommandée., Les raisons de restreindre potentiellement les matériaux d’essai sont la détresse pour les patients par une ponction lombaire et les coûts inférieurs si un seul matériau au lieu de deux est étudié. Ces dernières années, les autorités internationales de différentes institutions ont recommandé de manière uniforme le test simultané du LCR et du sérum en cas de suspicion d’encéphalite auto-immune, voir par exemple . La raison principale est que, dans certains cas, les anticorps sont détectables que dans l’un des deux matériaux., Par exemple, les anticorps NMDAR ne sont pas toujours présents dans le sérum ; en revanche, les anticorps LGI1 ou MOG ne sont pas toujours présents dans le LCR . Les Exceptions à la recommandation générale pour tester les paires LCR-sérum peuvent être les filles atteintes d’encéphalopathie suggérant une encéphalite anti-NMDAR ou une encéphalite auto-immune post-herpès. Les deux peuvent souvent être finalement diagnostiqués en testant les anticorps NMDAR dans le LCR uniquement afin que le LCR puisse être suffisant. Cependant, la présentation clinique est souvent ambiguë, ou un patient peut avoir d’autres anticorps en plus des anticorps NMDAR., Un exemple sont les anticorps contre MOG dans le cas de chevauchements d’encéphalite anti-NMDAR avec des troubles démyélinisants . Certains patients atteints d’une encéphalite définie par des anticorps dirigés contre le récepteur de l’acide γ-aminobutyrique-a (GABAAR) peuvent ressembler à des patients atteints d’encéphalite anti-NMDAR. Ils seraient détectés au mieux avec un retard si initialement seul un test d’anticorps NMDAR était effectué. Dans cette situation, l’anticorps correct ne serait identifié qu’à l’aide d’une biopuce associée à un test à base de tissus., La raison en est que les cellules HEK transfectées par GABAAR ne sont pas encore régulièrement disponibles dans le cadre des biopuces, mais peuvent être facilement suspectées sur le test à base de tissus et confirmées dans un laboratoire de recherche.

la fréquence des résultats positifs lors des diagnostics de routine dans le laboratoire d’anticorps du Centre D’épilepsie Bethel en utilisant un large panel d’anticorps neuronaux de 2011 à 2015 est illustrée à la Fig. 1. La Figure 2 illustre la répartition par âge des quatre anticorps les plus courants., Un aperçu (contre le NMDAR, LGI1, CASPR2, L’AMPAR1/2, le GABABR, le GlyR, GAD65, Hu, Yo, Ri, CV2, amphiphysine, Ma2 et Sox1) sur les anticorps et les syndromes associés peut être trouvé dans le tableau 3.

An additional note is required for MOG antibodies., Deux aspects doivent être pris en compte ici: ces anticorps ne sont pas détectés de manière fiable par des cellules fixes et nécessitent des tests sur cellules vivantes pour des résultats optimaux ; par conséquent, toute technique de biopuce comprenant des cellules MOG serait sous-optimale pour leur détection. Deuxièmement, les anticorps MOG ont été traditionnellement liés à la maladie démyélinisante; il existe cependant des présentations encéphalitiques avec des convulsions et des lésions néocorticales ou des ganglions de la base, mais aucune démyélinisation de la substance blanche avec des anticorps mog à haut titre chez les adultes . Il est concevable que de tels cas aient été sous-reconnus dans la population pédiatrique jusqu’à présent., On peut suggérer provisoirement des tests sériques D’anticorps MOG par le biais d’un test sur cellules vivantes dans les cas d’une ou plusieurs crises plus des lésions néocorticales ou des ganglions de la base et des résultats négatifs avec des autoanticorps neuraux sur le panneau de biopuces habituel.

traitement des enfants et des adolescents atteints d’encéphalite auto-immune

la plupart des données existent sur le traitement des patients atteints d’encéphalite NMDAR. Au niveau international, il n’y a pas de différence dans l’approche thérapeutique pour les enfants/adolescents et les adultes . Le schéma habituel est celui d’une approche d’immunothérapie de première et de deuxième intention comme détaillé dans le tableau 4., Ce concept a été dérivé de l’analyse rétrospective de 105 patients atteints de cette maladie . En plus de l’immunothérapie, des traitements symptomatiques contre les convulsions, l’agitation, les problèmes autonomes, etc. sont régulièrement administrés; > 40% des patients nécessitent des soins intensifs . Les tumeurs sous-jacentes (principalement les tératomes ovariens) doivent être éliminées en plus de l’immunothérapie. Le résultat de l’encéphalite anti-NMDAR est impressionnant: 81% vivent indépendamment 2 ans après le diagnostic ., Des résultats très similaires ont émergé d’une cohorte pédiatrique: 84% des patients auraient eu un « rétablissement complet” dans une série chinoise . Une observation importante est que le traitement plus précoce et l’escalade plus précoce vers les traitements de deuxième intention sont associés à de meilleurs résultats chez les enfants . Les autorités recommandent l’escalade au traitement de deuxième ligne après 10-14 jours sans amélioration significative sur le traitement de première ligne, particulièrement, si les patients sont sur l’Unité de soins intensifs . Les rechutes ne sont pas rares. Le taux de rechute chez les enfants suivis pendant 1 à 5 ans était de 13,5% ., Les rechutes sont généralement plus légères que l’épisode initial de la maladie et répondent encore plus rapidement au traitement immunologique .

des données animales récentes suggèrent que les anticorps NMDAR chez les femmes enceintes peuvent traverser le placenta et causer des troubles neuropsychiatriques chez leur progéniture .

à partir de l’encéphalite anti-NMDAR, l’approche de première ligne / deuxième ligne a été étendue aux encéphalitides avec d’autres anticorps ., L’escalade n’a généralement pas besoin d’être effectuée aussi rapidement qu’avec les anticorps NMDAR. Il a été recommandé d’observer l’effet pendant 1 à 2 mois avant de passer à une intervention de deuxième ligne . Les Patients présentant des anticorps LGI1 ou CASPR2 répondent généralement bien à l’immunothérapie .

en revanche, les anticorps contre les antigènes intracellulaires – le plus souvent contre l’acide glutamique décarboxylase 65 kDa (GAD65), rarement contre un antigène onconeural -, laissent présager un résultat moins favorable. Habituellement, ces patients suivent une évolution chronique., Le scénario le plus courant est le développement d’une épilepsie focale pharmacorésistante. Heureusement, dans de nombreux cas, les patients ne se détériorent pas de manière chronique . Il n’y a presque aucun rapport sur les thérapies immunologiques réussies chez les patients atteints d’anticorps GAD65 .

une question ouverte est de savoir combien de temps il faut attendre l’effet d’une thérapie complète de première et de deuxième ligne. Une grande série rétrospective a montré un nombre croissant de patients en amélioration sur 2 ans. C’était la fin de la période d’observation . Des améliorations ultérieures sont donc possibles., Récemment, des agents comme le tocilizumab ou le bortézomib ont été préconisés comme traitements de troisième intention, en particulier pour l’encéphalite anti-NMDAR sévère. Soutien pour les études de cas . Il reste ouvert à la discussion sur l’ampleur de l’influence de ces nouveaux agents dans la polypharmacie immunologique.

pour l’encéphalite de Bickerstaff, une étude récente a révélé dans les données publiées une bonne réponse à l’application prédominante d’immunoglobulines intraveineuses (IGIV) suivies de stéroïdes et d’échanges plasmatiques si nécessaire ., With MOG-antibodies, therapy is based on better studied conditions like neuromyelitis optica spectrum disease with aquaporin-4 antibodies. One uses corticosteroids, IVIG, immunosuppressants (like mycophenolate mofetil, azathioprine or methotrexate) and rituximab. All these interventions seem associated with a reduction in relapse rate .