a fehérjék elleni immunglobulin G (IgG) antitestek felfedezését az idegsejtek felületén jelentős előrelépésnek, sőt áttörésnek tekintették a neurológiában. Az első specifikus antitestek, amelyek relevánsak és érvényesek eddig, az N-metil-D-aszpartát receptor (NMDAR) elleni antitestek . Ezeket követték a leucinban gazdag glioma inaktivált protein 1 (LGI1) , a contactin-asszociált protein-2 (CASPR2) és mások., Ezeket az új “felszíni antitesteket” a hígított szérum vagy hígítatlan (vagy enyhén hígított) cerebrospinális folyadék (CSF) inkubálásával diagnosztizálják humán embrionális vese (HEK) sejtekkel, amelyeket az érdekes antigénekkel transzfektálnak . Az antitestek kötődését egy másodlagos anti-humán IgG antitest látja el, amelyhez egy mikroszkóp alatt megjeleníthető festék társul.,
A kombináció négy tulajdonságai miatt ezek az autoantitestek olyan értékes:
-
a szindróma sajátossága,
-
a pathogenetic magyarázó ereje,
-
a gyakran jó treatability a társuló autoimmun központi idegrendszer (CNS) szindrómák
-
a jele, hogy a mögöttes daganat valószínűsége (paraneopláziás szindróma).
kezdetben ezeket az antitesteket felnőtteknél találták. Gyorsan világossá vált, hogy gyermekkorban is előfordulnak, és ott is fontosak ., Minden korcsoport esetében az elmúlt években kimutatták, hogy az antitest-kimutatási módszerek jó érzékenységgel rendelkeznek. A diagnosztikai problémák elsősorban az antitestdiagnosztika specifikusságával kapcsolatosak. Például, a specifikus antitestek immunglobulin osztályok IgA, IgM neurológiai szindrómák kétséges. Jelenleg egyetlen diagnózis sem alapulhat IgA vagy IgM antitestek kimutatásán . Egy másik kérdés a minimális antitest titerek az értelmes diagnózisokhoz., A CASPR2 IgG antitestek esetében csak az 1:128 minimális szérum titerszintű antitestek (vagy a CSF bármely titerében lévő antitestek) specifikusak az autoimmun encephalitis diagnosztizálására . A hamis pozitív eredmények elkerülése érdekében a klinikai megjelenítésen alapuló pozitív antitest-eredmények validálása és értelmezése nagy jelentőséggel bír.
a ma ismert potenciálisan releváns antitestek listája még nem teljes, mivel a mező még fiatal, és még mindig vannak jelentések a neuropediatric korosztály új egyesületeiről ., Az autoimmun encephalitisekre vonatkozó, nemrégiben közzétett klinikai diagnosztikai kritériumok nagy segítséget nyújtanak az antitest – vizsgálatok jelöltjeinek azonosításában, valamint az antitest-kimutatás relevanciájának ellenőrzésében. A kritériumokat, amint azt a Helyzetdokumentum szerzői az “általános alkalmazási kör és célkitűzések” szakaszban mondják, óvatosan kell alkalmazni a < 5 éves betegeknél, mivel a klinikai prezentáció ebben a korosztályban eltérő lehet .,
az autoimmun encephalitis mellett, amely elsősorban a központi idegrendszer szürkeállományát érinti, a demielinizáló betegségek autoantitestek segítségével is tisztázhatók. Az akut disszeminált encephalomyelitisben (ADEM), myelitisben vagy látóideg-gyulladásban szenvedő gyermekek és serdülők gyakran mutatnak antitesteket a mielin oligodendrocitikus glikoproteinhez (mog). Ezeknek az antitesteknek a kimutatására a legérzékenyebb és legspecifikusabb módszer az élő MOG-transzfektált HEK sejtek alkalmazása. Egy ilyen élő cellás vizsgálat jobb, mint egy kereskedelmi fix cellás vizsgálat ., A MOG antitestek jó választ jeleznek az immunterápiára .
a meglévő esettanulmányok az 1. táblázat felső részében megadott szindrómás prezentációk és antitestek közötti korrelációt mutatják. Az autoimmun encephalitidek áttekintése a gyermekgyógyászati korosztályban, lásd .
a következőkben a (feltételezett) autoimmun encephalitisben szenvedő gyermekgyógyászati betegek diagnosztikai és terápiás kezelésének jelenlegi ismereteit és legújabb kihívásait tárgyaljuk:
-
mely betegeket kell értékelni egy lehetséges autoimmun encephalitis tekintetében?
-
hogyan kell elvégezni az ilyen betegek megfelelő munkáját? Milyen gyakoriak az antitestek a gyermekpopulációban?,
-
hogyan kezeljük az autoimmun encephalitis diagnózisában szenvedő betegeket?
autoimmun encephalitisre gyanús betegek
az autoimmun encephalitis egyik fő jellemzője a neurológiai, kognitív és pszichiátriai tünetek egyébként nem gyakori kombinációinak szubakut fejlődése. A legfontosabb paraklinikai jellemzők az encefalitikus mágneses rezonancia képalkotás (MRI) léziók vagy gyulladásos CSF. A ” Graus kritériumok “ezeket a jellemzőket a” lehetséges autoimmun encephalitis ” bevezető kategóriájában használják (2.táblázat)., Ez hasznos meghatározása belül kialakított felnőtt neurológiai általában applicated, hogy a serdülők, de nem mindig teljesen megfelelő, a gyermekek < 5 év, mert a kiszerelés eltérhet: Egy fiatal esetekben jelen, anélkül, hogy a teljes spektrumú, hogy a tünetek (úgy, hogy a szempont a fent említett “nem gyakori tünet kombináció” nem egyértelmű); más esetekben, a domináns funkciók nem figyelhető meg, hogy a felnőttek (pl. a nagy artériás magas vérnyomás, a fiatal gyermekek Morvan-szindróma, CASPR2 antitestek )., Ezért továbbra is kihívást jelent a klinikai tapasztalatok számára, akiknek tovább kell értékelniük az autoimmun encephalitis gyanúját.
Munka-a gyerekek, serdülők gyanúja autoimmun encephalitis
MRI-t, LIQUOR-diagnosztika nélkülözhetetlen a gyermekek, illetve serdülők feltehetően autoimmun agyvelőgyulladás. Egyrészt segítenek a differenciáldiagnózisok azonosításában (pl.,, fertőző encephalitidek), másrészt, erősíthetik a gyanút (pl. a tipikus bilaterális mediotemporális T2/FLAIR jel növekedése limbikus encephalitis vagy azonosítása autoantitestek CSF, amely elengedhetetlen NMDAR antitestek). A központi diagnosztikai lépés a neurális antitestek vizsgálata. A legtöbb laborban ez ma egy paneldiagnosztika segítségével történik. A “Biochips”, amely több mezőt tartalmaz, eltérő transzfektált HEK-sejtekkel, lehetővé teszi a felszíni antitest-reaktivitások széles skálájának tesztelését egy távon ., Ezenkívül immunoblotokat is tartalmaznakkoneurális antigéneket alkalmaznak. Ennek oka az, hogy a gyermekgyógyászati betegek alkalmanként onkoneurális antitesteket, például Hu antitesteket hordozhatnak neuroblastoma jelenlétében . Ideális esetben szövetalapú vizsgálatot (általában a rágcsáló agy egy részét) alkalmaznak párhuzamosan a kevésbé gyakori vagy potenciálisan újszerű antitestek kimutatására a felszíni antigének ellen neuropilfestéssel .
gyakori kérdés, hogy szérum, CSF vagy szérum-CSF-pár vizsgálat ajánlott-e., A vizsgálati anyagok esetleges korlátozásának okai a lumbálpunkció által a betegek számára okozott szorongás, valamint az alacsonyabb költségek, ha két anyag helyett csak egyet tanulmányoznak. Az elmúlt években a különböző intézmények nemzetközi hatóságai egységesen javasolták a CSF és szérum egyidejű vizsgálatát autoimmun encephalitis gyanúja esetén, Lásd pl. A legfontosabb ok az, hogy bizonyos esetekben az antitestek csak a két anyag egyikében kimutathatók., Például az NMDAR antitestek nem mindig találhatók a szérumban ; ezzel szemben az LGI1 vagy a MOG antitestek nem mindig találhatók a CSF-ben . A CSF-szérumpárok tesztelésére vonatkozó általános recmendáció alóli kivételek lehetnek encephalopathiás lányok, akik anti-NMDAR encephalitisre vagy herpesz utáni autoimmun encephalitisre utalnak. Mindkettő gyakran végül diagnosztizálható az NMDAR antitestek CSF-ben történő tesztelésével, hogy a CSF elegendő legyen. A klinikai megjelenés azonban gyakran kétértelmű, vagy a betegnek az NMDAR antitestek mellett más antitestei is lehetnek., Példa erre a MOG elleni antitestek az anti-NMDAR encephalitis demielinizáló rendellenességekkel való átfedése esetén . Egyes betegek egy encephalitis által meghatározott elleni antitestek a γ-aminovajsav-Egy receptor (GABAAR) tűnhet, mintha a betegek anti-NMDAR agyvelőgyulladás. Legjobb esetben késleltetéssel észlelnék őket, ha kezdetben csak NMDAR antitest tesztet végeztek. Ebben a helyzetben a megfelelő antitestet csak biochip alkalmazásával azonosítanák egy szövetalapú vizsgálattal együtt., Ennek oka az, hogy a GABAAR által transzfektált HEK-sejtek még nem állnak rendelkezésre rendszeresen a biochips részeként, de könnyen gyaníthatóak a szövetalapú teszten, és egy kutatólaboratóriumban megerősítik.
az epilepszia Központ antitest laboratóriumában a rutin diagnosztika során a pozitív eredmények gyakorisága a 2011-től 2015-ig terjedő idegi antitestek széles paneljét használva az ábrán látható. 1. A 2. ábra a négy leggyakoribb antitest koreloszlását ábrázolja., Az antitestekkel és a kapcsolódó szindrómákkal kapcsolatos áttekintés (az NMDAR, az LGI1, a CASPR2, az AMPAR1/2, A GABABR, a glyr, a GAD65, a Hu, A Yo, A Ri, a CV2, az amphiphysin, a Ma2 és a Sox1 ellen) a 3.táblázatban található.
1426 beteg vizsgálatából származó pozitív eredmények gyakorisága < 18 év a 2011-2015 közötti időszakban az epilepszia Center Bethel antitest laboratóriumában. Minden beteg esetében csak a legkorábbi minta(k) szerepeltek., Az abszolút számokat és százalékokat a
antitest-pozitív betegek életkora és nem szerinti megoszlása. Hímek: kék; nőstények: piros. A GAD65 antitestekkel rendelkező betegek túlnyomórészt nők, míg a többi csoportban a kapcsolat egyenlő, még az NMDAR antitestekkel is (56% nő). Csak egy lánynak (az NMDAR antitestekkel rendelkező betegek 4% – ának) volt paraneoplasztikus betegsége petefészek-teratómával., Egy nemrégiben végzett Kínai gyermekgyógyászati vizsgálat adatai a következők voltak: 61% nőstény (N = 54), egy esetben petefészek teratoma (1,1%) . Az Egyesült Államok egyik gyermekgyógyászati sorozata (N = 32) eltérő eredményeket mutatott: a szerzők 81% női betegeket, 25% paraneoplasztikus eseteket találtak ., One reason seems to be that African-American patients particularly frequently have paraneoplastic anti-NMDAR encephalitis
An additional note is required for MOG antibodies., Itt két szempontot kell figyelembe venni: ezeket az antitesteket a rögzített sejtek nem észlelik megbízhatóan, és az optimális eredmény érdekében élő sejtvizsgálatokat igényelnek ; ezért a MOG-sejteket tartalmazó biochip-technika nem optimális a kimutatásukhoz. Másodszor, a MOG antitesteket hagyományosan demielinizáló betegséggel kapcsolták össze; vannak azonban encefalitikus megjelenések görcsrohamokkal, neokortikális vagy bazális ganglion léziókkal, de felnőtteknél nincs fehér Anyag demielinizáció nagy titerű MOG antitestekkel . Elképzelhető, hogy az ilyen eseteket eddig a gyermekpopulációban alábecsülték., Kísérleti jelleggel javasolható a MOG antitest szérum tesztelése élő sejtes vizsgálaton keresztül olyan esetekben, amikor egy vagy több roham, valamint neokortikális vagy bazális ganglion léziók, valamint negatív eredmények neurális autoantitestekkel a szokásos biochip panelen.
autoimmun encephalitisben szenvedő gyermekek és serdülők kezelése
a legtöbb adat az NMDAR encephalitisben szenvedő betegek kezelésére vonatkozik. Nemzetközileg nincs különbség a gyermekek/serdülők és felnőttek terápiás megközelítésében . A szokásos módszer az első és a második vonalbeli immunterápiás megközelítés, amint azt a 4.táblázat részletezi., Ez a koncepció 105 ilyen betegségben szenvedő beteg retrospektív elemzéséből származott . Az immunterápia mellett rendszeresen alkalmaznak görcsrohamok, izgatottság, autonóm problémák stb. elleni tüneti kezeléseket; > a betegek 40% – a intenzív ellátást igényel . A mögöttes daganatokat (többnyire petefészek teratomatát) az immunterápia mellett el kell távolítani. Az anti-NMDAR encephalitis eredménye lenyűgözően jó: 81% önállóan él 2 évvel a diagnózis után ., Nagyon hasonló eredmények merültek fel egy gyermekgyógyászati kohorszból: a betegek 84% – ánál azt mondták, hogy “teljes gyógyulás” volt egy kínai sorozatban . Fontos megfigyelés, hogy a korábbi kezelés és a második vonalbeli kezelésekre való korábbi eszkaláció a gyermekek jobb kimenetelével jár . A hatóságok azt javasolják, hogy 10-14 nap elteltével fokozzák a második vonalbeli terápiát anélkül, hogy jelentős javulás lenne az első vonalbeli terápiában, különösen, ha a betegek az intenzív osztályon vannak . A relapszusok nem ritkák. Az 1-5 évig követett gyermekek visszaesési aránya 13,5% volt ., A relapszusok általában enyhébbek, mint a kezdeti betegség epizód, és még gyorsabban reagálnak az immunológiai kezelésre .
Utolsó állat adatok arra utalnak, hogy NMDAR antitestek, a terhes anyák is a placentán okozhat neuropszichiátriai zavarok utódaik .
az anti-NMDAR encephalitisből az első vonalbeli/második vonalbeli megközelítést kiterjesztették az encephalitidákra más antitestekkel ., Az eszkalációt általában nem kell olyan gyorsan elvégezni, mint az NMDAR antitestek esetében. Javasoljuk, hogy tartsa be a hatást 1-2 hónapig, mielőtt egy második vonalbeli beavatkozásra lépne . Az LGI1 vagy CASPR2 antitestekkel rendelkező betegek általában jól reagálnak az immunterápiára .
ezzel szemben az intracelluláris antigének elleni antitestek – leggyakrabban a glutaminsav-dekarboxiláz 65 kDa (GAD65) ellen, ritkán onkoneuralis antigén ellen-kevésbé kedvező eredményt mutatnak. Általában ezek a betegek krónikus folyamatot végeznek., A leggyakoribb forgatókönyv a farmakorezisztens fokális epilepszia kialakulása. Szerencsére sok esetben a betegek nem krónikusan romlanak . A gad65 antitestekkel rendelkező betegek sikeres immunológiai terápiáiról szinte nincs jelentés .
nyitott kérdés, hogy mennyi ideig kell várni a teljes első-és másodvonalbeli terápia hatására. Egy nagy retrospektív sorozat egyre több javuló beteget mutatott 2 év alatt. Ez volt a megfigyelési időszak vége . Ezért későbbi fejlesztések lehetségesek., A közelmúltban az olyan szereket, mint a tocilizumab vagy a bortezomib, harmadik vonalbeli terápiaként támogatták, különösen a súlyos anti-NMDAR encephalitis esetén. Ennek támogatása esettanulmányokból származik . Továbbra is nyitott arra, hogy megvitassák, milyen nagy hatással voltak ezek az új szerek az immunológiai polifarmatikában.
A Bickerstaff encephalitis esetében a közzétett adatokban nemrégiben végzett felülvizsgálat jó választ mutatott az intravénás immunglobulinok (IVIG) domináns alkalmazására, amelyet szükség esetén szteroidok és plazmacsere követ ., With MOG-antibodies, therapy is based on better studied conditions like neuromyelitis optica spectrum disease with aquaporin-4 antibodies. One uses corticosteroids, IVIG, immunosuppressants (like mycophenolate mofetil, azathioprine or methotrexate) and rituximab. All these interventions seem associated with a reduction in relapse rate .