Autoimmune encefalitt hos barn og ungdom

oppdagelsen av immunglobulin G (IgG) antistoffer mot proteiner på nervecelle overflater har blitt oppfattet som et stort fremskritt og enda et gjennombrudd i nevrologi. Den første spesifikke antistoffer som har relevans og gyldighet frem til dags dato er de mot N-metyl-D-aspartat reseptor (NMDAR) . Disse ble fulgt av de som er mot leucine-rik glioma inaktivert protein 1 (LGI1) , contactin-associated protein 2 (CASPR2) og andre., Disse nye «overflaten antistoffer» er diagnostisert av ruger fortynnede serum-eller ufortynnet (eller mildt utvannet) cerebrospinalvæsken (CSF) med menneskets embryonalutvikling nyre (HEK) celler transfekte med antigener av interesse . Binding av antistoffer er visualisert ved en videregående anti-humant IgG-antistoff koblet til et fargestoff som kan visualiseres under mikroskopet.,

kombinasjonen av fire egenskaper som gjør disse autoantistoffer så verdifullt:

• deres syndrom spesifisitet,

• deres pathogenetic forklarende kraft,

• ofte god treatability av forbundet autoimmune central nervous system (CNS) syndromer

• indikasjon på den underliggende svulst sannsynlighet (paraneoplastic syndromer).

Først, disse antistoffene ble funnet i voksne. Det ble raskt klart at de også forekommer i barndommen og er viktige for det ., For alle aldersgrupper har det vært vist i de siste årene at antistoff-oppdagelse metoder har en god følsomhet. Diagnostiske problemer er i hovedsak knyttet til spesifisitet av antistoffer diagnostikk. For eksempel, spesifisitet av antistoffer av immunglobulin klasser IgA og IgM for nevrologiske syndromer er tvilsomt. Foreløpig ingen diagnoser bør være basert på påvisning av IgA eller IgM-antistoffer . Et annet problem er minimum antistoff for meningsfull diagnoser., For CASPR2 IgG-antistoffer, bare antistoffer på et minimum serum titer nivå 1:128 (eller antistoffer på noen titer i CSF) er spesifikk for diagnosen autoimmun encefalitt . Validering og tolkning av antistoff positive funn basert på kliniske presentasjonen er av stor betydning for å unngå falske positive funn.

listen over potensielt relevante antistoffer som er kjent i dag, kanskje ennå ikke er fullført, så feltet er fortsatt ung, og det er fortsatt rapporter om nye foreninger fra neuropediatric aldersgruppe ., Nylig publiserte kliniske diagnostiske kriterier for autoimmune encephalitides er av stor hjelp i å identifisere kandidater for antistoff testing og i å sjekke relevansen av et antistoff å finne. Kriteriene bør, som forfatterne av Posisjon papir si i avsnittet «Generelle virkeområde og mål» si, brukes med forsiktighet hos pasienter < 5 år på grunn klinisk presentasjon kan være annerledes i denne aldersgruppen .,

I tillegg til autoimmune encefalitt, som først og fremst påvirker den grå materie i CNS, demyeliniserende sykdommer kan også belyses ved hjelp av autoantistoffer. Barn og unge presenterer med akutt disseminert encefalomyelitt (ADEM), myelitt eller optikusnevritt ofte harbor antistoffer til myelin oligodendrocytic glykoprotein (MOG). Den mest følsom og spesifikk metode for å oppdage disse antistoffene er bruken av levende MOG-transfekte HEK celler. Slik en levende celle-analysen er overlegen til en kommersiell fast celle-analysen ., MOG antistoffer spår en god respons på immunterapi .

Den eksisterende tilfelle serien viser korrelasjoner mellom syndromic presentasjoner og antistoffer gitt i øvre del av Tabell 1. For en gjennomgang av autoimmune encephalitides i pediatric aldersgruppe, se .

I det følgende presentere kunnskap og nye utfordringer i diagnostisk og terapeutisk behandling av pediatriske pasienter med (mistenkt) autoimmune encefalitt er diskutert:

• Som pasienter bør vurderes om en potensiell autoimmune encefalitt?

• Hvordan å gjøre en passende arbeid-up av slike pasienter? Hvor hyppig er som antistoffer i den pediatriske populasjonen?,

• Hvordan å behandle pasienter med diagnosen autoimmun encefalitt?

Pasienter mistenkelig for autoimmune encefalitt

En viktig funksjon av autoimmune encephalitides er subakutt utviklingen av ellers uvanlige kombinasjoner av nevrologiske, kognitive og psykiatriske symptomer. De viktigste paraclinical funksjoner er encephalitic magnetisk resonans imaging (MRI) lesjoner eller en inflammatorisk CSF. Den «Graus kriterier» gjøre bruk av disse funksjonene i sine innledende kategorien «mulig autoimmune encefalitt» (Tabell 2)., Dette er nyttig definisjon som er utviklet innen voksen nevrologi kan vanligvis være applicated til ungdom, men det er ikke alltid fullt ut tilstrekkelig i barn < 5 år, fordi deres presentasjon kan variere: Noen unge saker til stede uten at hele spekteret av symptomer (slik at den del av de ovenfor nevnte «uvanlig symptom kombinasjon» er ikke tydelig); i andre tilfeller, den dominerende funksjoner er ikke observert hos voksne (for eksempel den massive arteriell hypertensjon hos små barn med Morvan syndrom og CASPR2 antistoffer )., Det er derfor fortsatt en utfordring for klinisk erfaring hvem som skal videre vurdere hvis du har mistanke om autoimmun encefalitt.

Arbeid av barn og ungdom med mistanke om autoimmun encefalitt

MR og CSF-diagnostikk er uunnværlig i barn og ungdom med mistanke om autoimmun encefalitt. På den ene siden kan de bidra til å identifisere differensial diagnoser (f.eks.,, smittsomme encephalitides), på den annen side, de kan styrke mistanken om (f.eks. ved å vise den typiske bilaterale mediotemporal T2/TEFT signal økning av limbiske encefalitt eller identifisere autoantistoffer i CSF, noe som er avgjørende for NMDAR antistoffer). Den sentrale diagnostiske trinn er testen for nevrale antistoffer. I de fleste laboratorier, dette er i dag gjort ved hjelp av et panel diagnostisk. «Biochips» som inneholder flere felt med forskjellig transfekte HEK celler tillater testing for et bredt spekter av overflaten antistoff reactivities i ett kjør ., I tillegg, immunoblots inneholder onconeural antigener er brukt. Årsaken er at pediatriske pasienter kan fra tid til annen havn onconeural antistoffer, f.eks. Hu antistoffer i nærvær av en neuroblastoma . Ideelt, en vev-basert analyse (vanligvis en del av gnager i hjernen) er anvendt i parallell for å identifisere mindre vanlige eller potensielt roman antistoffer mot overflateantigenene av en neuropil farging .

Et hyppig spørsmål er om et serum, en CSF eller et serum-CSF-par undersøkelsen er anbefalt., Grunner for potensielt begrense teste materialet er den elendighet for pasienter med en spinalpunksjon og lavere kostnader hvis bare én i stedet for to materialer som er studert. I de siste årene, internasjonale myndigheter fra ulike institusjoner har jevnt anbefalte samtidig testing av CSF og serum i tilfeller av mistanke om autoimmun encefalitt, se f.eks . Nøkkelen grunnen er at i noen tilfeller, antistoffene er synlig bare i ett av de to materialene., For eksempel, NMDAR antistoffer finnes ikke alltid i serum, i kontrast, LGI1 eller MOG antistoffer finnes ikke alltid i CSF . Unntak fra den generelle recmmendation å teste CSF-serum-par kan være jenter med encefalopati tyder anti-NMDAR encefalitt eller post-herpes autoimmune encefalitt. Begge kan ofte være endelig diagnostisert ved testing for NMDAR antistoffer i CSF bare slik at CSF kan være tilstrekkelig. Men den kliniske presentasjonen er ofte tvetydig, eller en pasient kan ha andre antistoffer i tillegg til NMDAR antistoffer., Et eksempel er antistoffer mot MOG i tilfelle av overlapper av anti-NMDAR encefalitt med demyeliniserende lidelser . Noen pasienter med en encefalitt definert av antistoffer mot γ-aminobutyric acid-En reseptor (GABAAR) kan se ut som pasienter med anti-NMDAR encefalitt. De ville bli oppdaget på best med en forsinkelse hvis utgangspunktet bare en NMDAR antistoff-testen ble gjort. I denne situasjonen, riktig antistoff ville bare være identifisert ved hjelp av en biochip sammen med en vev-basert analyse., Årsaken er at GABAAR transfekte HEK celler er ikke ennå regelmessig tilgjengelig som en del av biochips men kan være lett mistenkt på vev-basert analyse og bekreftet i et forskningslaboratorium.

frekvensen av positive resultater under rutinemessig diagnostikk i antistoff laboratoriet i Epilepsi Center Betel å bruke et bredt panel for nevrale antistoffer fra 2011 til 2015 er vist i Fig. 1. Figur 2 viser aldersfordelingen av de fire mest vanlige antistoffer., En oversikt (mot NMDAR, LGI1, CASPR2, den AMPAR1/2, GABABR, den GlyR, GAD65, Hu, Yo, Ri, CV2, amphiphysin, Ma2, og Sox1) over antistoffer, og forbundet syndromer kan finnes i Tabell 3.

An additional note is required for MOG antibodies., To aspekter som må vurderes her: Disse antistoffene er ikke pålitelig oppdaget av fast celler og krever levende celler analyser for optimale resultater ; derfor, noen biochip teknikk som består av MOG cellene ville være suboptimal for sin oppdagelse. For det andre, MOG-antistoffer har tradisjonelt blitt forbundet med demyeliniserende sykdom, det er, imidlertid, encephalitic presentasjoner med beslag og neocortical eller basal knuter lesjoner, men ingen hvit materie demyelinisering med høy titer MOG-antistoffer hos voksne . Det er tenkelig at slike tilfeller har vært underrecognized i den pediatriske populasjonen så langt., En kan foreløpig tyder MOG-antistoff i serum testing gjennom en levende celle-analysen i saker med en eller flere beslag pluss neocortical eller basal knuter lesjoner og negative resultater med nevrale autoantistoffer på de vanlige biochip-panelet.

Behandling av barn og ungdom med autoimmune encefalitt

de Fleste data som finnes på behandling av pasienter med NMDAR encefalitt. Internasjonalt er det ingen forskjell i den terapeutiske tilnærming til barn/unge og voksne . Den vanlige ordningen er at av et første-linje og en andre-linje immunterapi tilnærming som beskrevet i Tabell 4., Dette konseptet ble avledet fra retrospektiv analyse av 105 pasienter med denne sykdommen . I tillegg til immunterapi, symptomatisk behandling mot beslag, agitasjon, autonome problemer og så videre er regelmessig gitt; > 40% av pasienter som krever intensivbehandling . Underliggende svulster (for det meste ovarian teratomata) må fjernes i tillegg til immunterapi. Utfallet av anti-NMDAR encefalitt er imponerende bra: 81% leve og bo selvstendig 2 år etter diagnose ., Svært lik resultatene dukket opp fra en pediatric-kullet: 84% av pasientene ble sagt å ha hatt et «fullstendig gjenoppretting» i en Kinesisk-serien . En viktig observasjon er at tidligere behandling og tidligere eskalering til andre-linje behandlinger er assosiert med bedre utfall hos barn . Myndighetene anbefaler eskalering til andre-linje behandling etter 10-14 dager uten betydelig forbedring på første-linje behandling, spesielt hvis pasienten er på intensivavdeling . Tilbakefall er ikke uvanlig. Den tilbakefall hos barn som følges opp for 1-5 år var 13.5% ., Tilbakefall er vanligvis mildere enn den første sykdom episode og reagere enda raskere å immunologisk behandling .

Nyere dyreforsøk tyder på at NMDAR antistoffer hos gravide mødre kan krysse placenta og kan forårsake nevropsykiatriske lidelser i deres avkom .

Fra anti-NMDAR encefalitt, den første-linje/andre-linje tilnærmingen har blitt utvidet til encephalitides med andre antistoffer ., Eskalering vanligvis ikke trenger å gjøres like raskt som med NMDAR antistoffer. Det har vært anbefalt for å observere effekt i 1 til 2 måneder før du flytter på en andre-linje intervensjon . Pasienter med LGI1 eller CASPR2 antistoffer vanligvis svarer godt til immunterapi .

I motsetning til antistoffer mot intracellulære antigener – oftest mot glutaminsyre acid decarboxylase 65 kDa (GAD65), sjelden mot en onconeural antigen -, varsle en mindre gunstig resultat. Vanligvis, disse pasientene ta en kronisk kurs., Den vanligste scenariet er utvikling av pharmacoresistant fokal epilepsi. Heldigvis, i mange tilfeller, er pasienter ikke kronisk svekkes . Det er nesten ingen rapporter om vellykket immunologiske terapi hos pasienter med GAD65 antistoffer .

Et åpent spørsmål er hvor lenge man bør vente for effekten av full første-linje, og andre-linje behandling. En stor retrospektiv serie viste et økende antall forbedre pasienter over 2 år. Dette var på slutten av observasjonsdata periode . Senere forbedringer er derfor mulig., Nylig, agenter som tocilizumab eller bortezomib har blitt anbefalt som tredje-linje behandling, spesielt for alvorlig anti-NMDAR encefalitt. Støtte for dette kommer fra case-studier . Det er fortsatt åpent for diskusjon hvor stor innflytelse de roman agenter i den immunologiske polypharmacy var.

For Bickerstaff encefalitt, en nylig gjennomgang finnes i de publiserte data en god respons til den dominerende bruk av intravenøs immunglobuliner (IVIG) etterfulgt av steroider og plasma-exchange-hvis det er nødvendig ., With MOG-antibodies, therapy is based on better studied conditions like neuromyelitis optica spectrum disease with aquaporin-4 antibodies. One uses corticosteroids, IVIG, immunosuppressants (like mycophenolate mofetil, azathioprine or methotrexate) and rituximab. All these interventions seem associated with a reduction in relapse rate .