odkrycie przeciwciał immunoglobuliny G (IgG) przeciwko białkom na powierzchni komórek nerwowych było postrzegane jako duży postęp, a nawet przełom w neurologii. Pierwszymi swoistymi przeciwciałami, które mają znaczenie i Ważność do tej pory, są przeciwciała przeciwko receptorowi N-metylo-d-asparaginianowemu (NMDAR) . Następnie przeprowadzono badania przeciwko białkowi inaktywowanemu glejakowi bogatemu w leucynę 1 ( LGI1), białkowi związanemu z KONTAKTINĄ 2 (CASPR2) i innym., Te nowe” przeciwciała powierzchniowe ” są diagnozowane przez inkubację rozcieńczonej surowicy lub nierozcieńczonego (lub łagodnie rozcieńczonego) płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) z ludzkimi komórkami embrionalnymi nerki (HEK) transfekcji z antygenami zainteresowania . Wiązanie przeciwciał jest wizualizowane przez wtórne przeciwciało anty-ludzkie IgG sprzężone z barwnikiem, które można wizualizować pod mikroskopem.,
Połączenie czterech właściwości sprawia, że te autoprzeciwciała są tak cenne:
-
swoistość ich zespołu,
-
ich zdolność patogenetyczna,
-
często dobra zdolność leczenia skojarzonych autoimmunologicznych zespołów ośrodkowego układu nerwowego (CNS)
-
wskazanie podstawowego prawdopodobieństwa nowotworu (zespoły paraneoplastyczne).
początkowo przeciwciała te stwierdzono u osób dorosłych. Szybko stało się jasne, że występują one również w dzieciństwie i są tam ważne ., We wszystkich grupach wiekowych wykazano w ostatnich latach, że metody wykrywania przeciwciał mają dobrą czułość. Problemy diagnostyczne związane są głównie ze specyficznością diagnostyki przeciwciał. Na przykład, swoistość przeciwciał klas immunoglobulin IgA i IgM dla zespołów neurologicznych jest wątpliwa. Obecnie diagnoza nie powinna opierać się na wykrywaniu przeciwciał IgA lub IgM . Inną kwestią są minimalne miana przeciwciał dla sensownych diagnoz., W przypadku przeciwciał CASPR2 IgG tylko przeciwciała o minimalnym mianie w surowicy 1:128 (lub przeciwciała o dowolnym mianie w płynie mózgowo-rdzeniowym) są specyficzne dla diagnostyki autoimmunologicznego zapalenia mózgu . Walidacja i interpretacja pozytywnych wyników badań przeciwciał w oparciu o prezentację kliniczną ma duże znaczenie w celu uniknięcia fałszywie pozytywnych wyników.
lista potencjalnie istotnych przeciwciał, która jest znana dzisiaj, może nie być jeszcze kompletna, ponieważ pole jest wciąż Młode i wciąż istnieją doniesienia o nowych skojarzeniach z neuropediatrycznym przedziałem wiekowym ., Niedawno opublikowane kliniczne kryteria diagnostyczne dla autoimmunologicznych encefalitides są bardzo pomocni w identyfikowaniu kandydatów dla niwecznika testowania i w sprawdzaniu znaczenie niwecznika znalezienie. Kryteria powinny, jak twierdzą autorzy stanowiska w sekcji „zakres ogólny i cele”, być stosowane z ostrożnością u pacjentów < w wieku 5 lat, ponieważ prezentacja kliniczna może być różna w tym przedziale wiekowym .,
oprócz autoimmunologicznego zapalenia mózgu, które głównie wpływa na szarą substancję OUN, choroby demielinizacyjne można również wyjaśnić za pomocą autoprzeciwciał. Dzieci i młodzież z ostrym rozsianym zapaleniem mózgu i rdzenia (adem), zapaleniem rdzenia lub zapaleniem nerwu wzrokowego często zawierają przeciwciała przeciwko glikoproteinie mielinowej oligodendrocytowej (MOG). Najbardziej czułą i specyficzną metodą wykrywania tych przeciwciał jest użycie żywych komórek HEK transfektowanych MOG. Taki test żywych komórek jest lepszy od komercyjnego testu stałych komórek ., Przeciwciała MOG przewidują dobrą odpowiedź na immunoterapię .
istniejące serie przypadków pokazują korelacje między prezentacjami zespołów a przeciwciałami podanymi w górnej części tabeli 1. Przegląd encefaltydów autoimmunologicznych w pediatrycznym przedziale wiekowym, patrz .
poniżej omówiono aktualną wiedzę i najnowsze wyzwania w diagnostyce i leczeniu pacjentów pediatrycznych z (podejrzeniem) autoimmunologicznym zapaleniem mózgu:
-
którzy pacjenci powinni być oceniani pod kątem potencjalnego autoimmunologicznego zapalenia mózgu?
-
Jak wykonać odpowiednie badania takich pacjentów? Jak często są jakie przeciwciała w populacji pediatrycznej?,
-
Jak leczyć pacjentów z rozpoznaniem autoimmunologicznego zapalenia mózgu?
pacjenci podejrzani o autoimmunologiczne zapalenie mózgu
kluczową cechą autoimmunologicznych encefalitides jest podostra ewolucja niezbyt często występujących objawów neurologicznych, poznawczych i psychiatrycznych. Najważniejszymi cechami paraklinicznymi są zmiany w rezonansie magnetycznym mózgu (MRI) lub zapalenie płynu mózgowo-rdzeniowego. „Kryteria Grausa” wykorzystują te cechy we wprowadzającej kategorii „możliwe autoimmunologiczne zapalenie mózgu” (Tabela 2)., Ta użyteczna definicja opracowana w ramach neurologii dorosłych może być zwykle stosowana u młodzieży, ale nie zawsze jest w pełni odpowiednia u dzieci < w wieku 5 lat, ponieważ ich prezentacja może być różna: niektóre młode przypadki występują bez pełnego spektrum objawów (tak, że aspekt wyżej wymienionego „niezbyt częstego połączenia objawów” nie jest widoczny); w innych przypadkach cechy dominujące nie są obserwowane u dorosłych (np. masywne nadciśnienie tętnicze u małych dzieci z zespołem Morvana i przeciwciałami CASPR2 )., W związku z tym pozostaje wyzwaniem dla doświadczenia klinicznego, dla którego do dalszej oceny podejrzenia autoimmunologicznego zapalenia mózgu.
badania dzieci i młodzieży z podejrzeniem autoimmunologicznego zapalenia mózgu
diagnostyka MRI i CSF jest niezbędna u dzieci i młodzieży z podejrzeniem autoimmunologicznego zapalenia mózgu. Z jednej strony pomagają w identyfikacji diagnoz różnicowych (np.,, encefalitides infectious), z drugiej strony, mogą one wzmocnić podejrzenie (np. poprzez wykazanie typowego obustronnego wzrostu sygnału mediotemporalnego T2/FLAIR limbicznego zapalenia mózgu lub identyfikację autoprzeciwciał w płynie mózgowo-rdzeniowym, co ma kluczowe znaczenie dla przeciwciał NMDAR). Centralnym etapem diagnostycznym jest test na obecność przeciwciał neuronowych. W większości laboratoriów odbywa się to dziś za pomocą diagnostyki panelowej. „Biochipy” zawierające kilka pól z różnie przetransferowanymi komórkami HEK umożliwiają testowanie szerokiego zakresu reaktywności przeciwciał powierzchniowych w jednym cyklu., Ponadto stosuje się immunobloty zawierające antygeny onkoneuralne. Powodem jest to, że pacjenci pediatryczni mogą od czasu do czasu posiadać przeciwciała onkoneuralne, np. przeciwciała Hu w obecności neuroblastoma . Najlepiej, test tkankowy (Zwykle odcinek mózgu Gryzonia) jest stosowany równolegle w celu identyfikacji mniej powszechnych lub potencjalnie nowych przeciwciał przeciwko antygenom powierzchniowym przez barwienie neuropilu .
częstym pytaniem jest, czy zaleca się badanie surowicy, płynu mózgowo-rdzeniowego lub pary serum-CSF., Przyczyną potencjalnie ograniczającego się materiału badawczego jest cierpienie pacjentów przez nakłucie lędźwiowe i niższe koszty, jeśli badany jest tylko jeden zamiast dwóch materiałów. W ostatnich latach międzynarodowe władze różnych instytucji jednolicie zaleciły jednoczesne badanie płynu mózgowo-rdzeniowego i surowicy w przypadku podejrzenia autoimmunologicznego zapalenia mózgu, zob. np. Kluczowym powodem jest to, że w niektórych przypadkach przeciwciała są wykrywalne tylko w jednym z dwóch materiałów., Na przykład przeciwciała NMDAR nie zawsze znajdują się w surowicy ; natomiast przeciwciała LGI1 lub MOG nie zawsze znajdują się w płynie mózgowo-rdzeniowym . Wyjątkami od ogólnej rekomendacji do badania par CSF-surowica mogą być dziewczęta z encefalopatią sugerującą zapalenie mózgu przeciw NMDAR lub autoimmunologiczne zapalenie mózgu po opryszczce. Oba mogą być ostatecznie zdiagnozowane przez badania na obecność przeciwciał NMDAR w płynie mózgowo-rdzeniowym tylko tak, że CSF może być wystarczający. Jednak prezentacja kliniczna jest często niejednoznaczna, lub pacjent może mieć inne przeciwciała oprócz przeciwciał NMDAR., Przykładem są przeciwciała przeciwko MOG w przypadku nakładania się anty-NMDAR zapalenia mózgu z zaburzeniami demielinizacyjnymi . Niektórzy pacjenci z zapaleniem mózgu zdefiniowanym przez przeciwciała przeciwko receptorowi kwasu γ-aminomasłowego-a (GABAAR) mogą wyglądać jak pacjenci z zapaleniem mózgu anty-NMDAR. Zostaną one wykryte w najlepszym przypadku z opóźnieniem, jeśli początkowo wykonano tylko test przeciwciał NMDAR. W tej sytuacji prawidłowe przeciwciało można zidentyfikować tylko za pomocą biochipu wraz z testem tkankowym., Powodem jest to, że transfektowane komórki HEK GABAARA nie są jeszcze regularnie dostępne jako część biochipów, ale można je łatwo podejrzewać w teście tkankowym i potwierdzić w laboratorium badawczym.
częstość występowania dodatnich wyników podczas rutynowej diagnostyki w laboratorium przeciwciał w centrum padaczki Bethel przy użyciu szerokiego panelu przeciwciał neuronowych w latach 2011-2015 pokazana jest na ryc. 1. Rysunek 2 przedstawia rozkład wiekowy czterech najczęstszych przeciwciał., Przegląd (przeciwko NMDAR, LGI1, CASPR2, AMPAR1/2, GABABR, GlyR, GAD65, Hu, Yo, Ri, CV2, amfiphysin, Ma2, i Sox1) ponad przeciwciał i związanych z nimi zespołów można znaleźć w tabeli 3.
częstość dodatnich wyników badań 1426 pacjentów < 18 lat w latach 2011-2015 w laboratorium przeciwciał Centrum padaczkowego Bethel. Dla każdego pacjenta uwzględniono tylko najwcześniejsze próbki., Liczby bezwzględne i wartości procentowe są podane na etykietach
wiek i płeć Dystrybucja pacjentów z dodatnim poziomem przeciwciał. Samce: niebieskie; samice: czerwone. Pacjenci z przeciwciałami GAD65 są głównie kobietami, podczas gdy w pozostałych grupach związek jest równy, nawet z przeciwciałami NMDAR(56% kobiet). Tylko jedna dziewczyna (4% wszystkich pacjentów z przeciwciałami NMDAR) miała chorobę paraneoplastyczną z potworniakiem jajnika., Dane w niedawnym chińskim badaniu pediatrycznym wynosiły: 61% kobiet (n = 54), jeden przypadek z potworniakiem jajnika (1,1%) . Jedna seria pediatryczna z USA (N = 32) miała różne wyniki: autorzy stwierdzili 81% Kobiet I 25% przypadków paraneoplastycznych ., One reason seems to be that African-American patients particularly frequently have paraneoplastic anti-NMDAR encephalitis
An additional note is required for MOG antibodies., Dwa aspekty muszą rozważać tutaj: te niweczniki są niezawodnie wykrywać ustalać komórki i wymagają żywych komórki assays dla optymalnych rezultaty; zatem, jakaś biochip technika zawiera MOG komórki would być suboptimal dla ich wykrywanie . Po drugie, przeciwciała MOG były tradycyjnie związane z chorobą demielinizacyjną; istnieją jednak prezentacje encephalityczne z napadami padaczkowymi i zmianami neokortykalnymi lub podstawnymi zwojów, ale nie demielinizacja substancji białej z przeciwciałami MOG o wysokim mianie u dorosłych . Jest możliwe, że takie przypadki były do tej pory niedostatecznie rozpoznawane w populacji pediatrycznej., Można wstępnie zasugerować testowanie surowicy przeciwciała MOG za pomocą testu żywych komórek w przypadkach z jednym lub więcej napadów wraz ze zmianami neokortykalnymi lub podstawnymi zwojami i negatywnymi wynikami z autoprzeciwciałami neuronowymi na zwykłym panelu biochip.
leczenie dzieci i młodzieży z autoimmunologicznym zapaleniem mózgu
Większość danych dotyczy leczenia pacjentów z NMDAR zapalenia mózgu. Na arenie międzynarodowej nie ma różnicy w podejściu terapeutycznym do dzieci/młodzieży i dorosłych . Zwykle stosuje się immunoterapię pierwszego i drugiego rzutu, zgodnie z tabelą 4., Koncepcja ta została zaczerpnięta z retrospektywnej analizy 105 pacjentów z tą chorobą . Oprócz immunoterapii regularnie stosuje się leczenie objawowe przeciwko napadom padaczkowym, pobudzeniu, zaburzeniom autonomicznym itp. > 40% pacjentów wymaga intensywnej terapii . Podstawowe guzy (głównie teratomata jajnika) muszą być usunięte oprócz immunoterapii. Wynik anty-NMDAR zapalenia mózgu jest imponująco dobry: 81% żyje niezależnie 2 lata po diagnozie ., Bardzo podobne wyniki pojawiły się w kohorcie pediatrycznej: 84% pacjentów miało „całkowite wyleczenie” w Chińskiej serii . Ważną obserwacją jest to, że wcześniejsze leczenie i wcześniejsza eskalacja do leczenia drugiego rzutu są związane z lepszym wynikiem u dzieci . Władze zalecają eskalację terapii drugiego rzutu po 10-14 dniach bez znaczącej poprawy po terapii pierwszego rzutu, zwłaszcza jeśli pacjenci są na oddziale intensywnej terapii . Nawroty nie są rzadkością. Odsetek nawrotów u dzieci obserwowanych przez 1-5 lat wynosił 13,5%., Nawroty choroby są zwykle łagodniejsze niż początkowy epizod choroby i reagują jeszcze szybciej na leczenie immunologiczne .
ostatnie dane na zwierzętach sugerują, że przeciwciała NMDAR u ciężarnych matek mogą przenikać przez łożysko i powodować zaburzenia neuropsychiatryczne u ich potomstwa .
od anty-NMDAR zapalenie mózgu, podejście pierwszego/drugiego rzutu został rozszerzony na encefalitides z innymi przeciwciałami ., Eskalacja zwykle nie musi być wykonywana tak szybko jak w przypadku przeciwciał NMDAR. Zaleca się obserwowanie efektu przez 1 do 2 miesięcy przed przejściem do interwencji drugiego rzutu . Pacjenci z przeciwciałami LGI1 lub CASPR2 zwykle dobrze reagują na immunoterapię .
natomiast przeciwciała przeciwko antygenom wewnątrzkomórkowym – najczęściej przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego 65 kDa (GAD65), rzadko przeciw antygenowi onkoneuralnemu-zwiastują mniej korzystny wynik. Zwykle pacjenci ci biorą przewlekły kurs., Najczęstszym scenariuszem jest rozwój farmakopealnej ogniskowej padaczki. Na szczęście w wielu przypadkach pacjenci nie pogarszają się przewlekle . Prawie nie ma doniesień o udanych terapiach immunologicznych u pacjentów z przeciwciałami GAD65 .
otwarte pytanie brzmi, jak długo należy czekać na efekt pełnej terapii pierwszego i drugiego rzutu. Duża seria retrospektywna wykazała rosnącą liczbę pacjentów poprawiających się w ciągu 2 lat. Był to koniec okresu obserwacyjnego . Możliwe są zatem późniejsze ulepszenia., Ostatnio leki takie jak tocilizumab lub bortezomib są zalecane jako terapie trzeciego rzutu, szczególnie w przypadku ciężkiego zapalenia mózgu anty-NMDAR. Wsparcie dla tego pochodzi ze studiów przypadków . Pozostaje otwarte na dyskusję, Jak duży wpływ tych nowych czynników w polifarmacji immunologicznej był.
w przypadku zapalenia mózgu Bickerstaffa, niedawny przegląd wykazał w opublikowanych danych dobrą odpowiedź na przeważające stosowanie immunoglobulin dożylnych (IVIG), a następnie steroidów i wymiany osocza w razie potrzeby ., With MOG-antibodies, therapy is based on better studied conditions like neuromyelitis optica spectrum disease with aquaporin-4 antibodies. One uses corticosteroids, IVIG, immunosuppressants (like mycophenolate mofetil, azathioprine or methotrexate) and rituximab. All these interventions seem associated with a reduction in relapse rate .