encefalita autoimună la copii și adolescenți

descoperirea anticorpilor imunoglobulinei G (IgG) împotriva proteinelor pe suprafețele celulelor nervoase a fost percepută ca un progres major și chiar un progres în neurologie. Primii anticorpi specifici care au relevanță și valabilitate până în prezent sunt cei împotriva receptorului N-metil-D-aspartat (NMDAR) . Acestea au fost urmate de cele împotriva leucina-bogat gliom inactivat de proteine 1 (LGI1) , contactin-proteine asociate-2 (CASPR2) și altele., Acești noi „anticorpi de suprafață” sunt diagnosticați prin incubarea serului diluat sau a lichidului cefalorahidian nediluat (sau ușor diluat) (LCR) cu celule renale embrionare umane (HEK) transfectate cu antigene de interes . Legarea anticorpilor este vizualizată de un anticorp IgG secundar anti-uman cuplat la un colorant care poate fi vizualizat sub microscop.,

o combinație de patru proprietăți face aceste autoanticorpi atât de valoros:

• lor sindrom specific,

• lor patogenetic putere explicativă,

• frecvent bun tratabilității de asociat autoimuna a sistemului nervos central (SNC) sindroame

• indicația de bază tumora probabilitate (sindroame paraneoplazice).inițial, acești anticorpi au fost găsiți la adulți. A devenit rapid clar că ele apar și în copilărie și sunt importante acolo ., Pentru toate grupele de vârstă, sa demonstrat în ultimii ani că metodele de detectare a anticorpilor au o bună sensibilitate. Problemele de diagnosticare sunt în principal legate de specificitatea diagnosticării anticorpilor. De exemplu, specificitatea anticorpilor din clasele de imunoglobulină IgA și IgM pentru sindroamele neurologice este îndoielnică. În prezent, nici un diagnostic nu trebuie să se bazeze pe detectarea anticorpilor IgA sau IgM . O altă problemă sunt titrurile minime de anticorpi pentru diagnostice semnificative., Pentru anticorpii CASPR2 IgG, numai anticorpii la un nivel minim de titru seric de 1:128 (sau anticorpi la orice titru din CSF) sunt specifici pentru diagnosticul encefalitei autoimune . Validarea și interpretarea rezultatelor pozitive ale anticorpilor pe baza prezentării clinice este de mare importanță pentru a evita rezultatele fals pozitive.lista anticorpilor potențial relevanți cunoscuți astăzi poate să nu fie încă completă, deoarece domeniul este încă tânăr și există încă rapoarte despre noi asociații din gama de vârstă neuropediatrică ., Criteriile de diagnostic clinic publicate recent pentru encefalitele autoimune sunt de mare ajutor în identificarea candidaților pentru testarea anticorpilor și în verificarea relevanței unei descoperiri de anticorpi. Criteriile ar trebui, după cum spun autorii documentului de poziție din secțiunea „scop general și obiective”, să fie utilizate cu prudență la pacienții < 5 ani, deoarece prezentarea clinică poate fi diferită în acest interval de vârstă .,în plus față de encefalita autoimună, care afectează în primul rând materia cenușie a SNC, bolile demielinizante pot fi, de asemenea, elucidate cu ajutorul autoanticorpilor. Copiii și adolescenții care prezintă Encefalomielită diseminată acută (ADEM), mielită sau nevrită optică prezintă adesea anticorpi la glicoproteina oligodendrocitică a mielinei (MOG). Cea mai sensibilă și specifică metodă de detectare a acestor anticorpi este utilizarea celulelor HEK transfectate de MOG vii. Un astfel de test de celule vii este superior unui test de celule fixe comerciale ., Anticorpii MOG prezic un răspuns bun la imunoterapie .seriile de cazuri existente arată corelațiile dintre prezentările sindromice și anticorpii administrați în partea superioară a tabelului 1. Pentru o revizuire a encefalitelor autoimune în intervalul de vârstă pediatrică, vezi .

  În cele ce urmează, cunoștințele actuale și recente provocări în diagnosticul și managementul terapeutic al pediatrică pacienții cu (suspectate) encefalita autoimună sunt discutate:

  • Care pacienții ar trebui să fie evaluate cu privire la un potențial encefalita autoimună?

  • cum se face o analiză adecvată a acestor pacienți? Cât de frecvente sunt anticorpii din populația pediatrică?,cum să tratați pacienții cu diagnosticul de encefalită autoimună?

  pacienți suspectați de encefalită autoimună

  o caracteristică cheie a encefalitelor autoimune este evoluția subacută a combinațiilor altfel neobișnuite de simptome neurologice, cognitive și psihiatrice. Cele mai importante caracteristici paraclinice sunt leziunile imagistice prin rezonanță magnetică encefalitică (RMN) sau un CSF inflamator. „Criteriile Graus” folosesc aceste caracteristici în categoria lor introductivă de „posibilă encefalită autoimună” (Tabelul 2)., Acest utilă definiție a dezvoltat în neurologie adulți, de obicei, poate fi aplicata la adolescenți, dar nu este întotdeauna pe deplin adecvată la copii < vârsta de 5 ani, pentru prezentarea acestora pot fi diferite: Unii tineri cazuri prezente fără a întregului spectru de simptome (atât ca aspect de cele de mai sus-menționat „mai puțin frecvente simptom combinație” nu este evidentă); în alte cazuri, caracteristicile dominante nu sunt observate la adulți (de exemplu masive de hipertensiune arterială la copiii mici cu Morvan sindromul și CASPR2 anticorpi )., Prin urmare, rămâne o provocare pentru experiența clinică pe care să o evalueze în continuare pentru encefalita autoimună suspectată.

  de copii și adolescenți cu suspiciune de encefalita autoimună

  RMN și LCR diagnosticare sunt indispensabile la copii și adolescenți cu suspiciune de encefalita autoimună. Pe de o parte, ele ajută la identificarea diagnosticelor diferențiale (de ex.,, infecțioase encephalitides), pe de altă parte, ele pot întări suspiciunea (de exemplu, prin demonstrarea tipice bilaterale mediotemporal T2/FLAIR semnalul crește de encefalita limbică sau identificarea anticorpilor în LCR, care este esențială pentru NMDAR anticorpi). Etapa centrală de diagnosticare este testul pentru anticorpi neurali. În majoritatea laboratoarelor, acest lucru se face astăzi prin intermediul unui diagnostic de panou. „Biochip-urile” care conțin mai multe câmpuri cu celule HEK transfectate diferit permit testarea unei game largi de reactivități de anticorpi de suprafață într-o singură rulare ., În plus, se aplică imunobloturi care conțin antigene onconeurale. Motivul este că pacienții pediatrici pot adăposti ocazional anticorpi onconeurali, de exemplu anticorpi Hu în prezența unui neuroblastom . În mod ideal, un test pe bază de țesut (de obicei, o secțiune a creierului rozătoarelor) este aplicat în paralel pentru a identifica anticorpi mai puțin obișnuiți sau potențial noi împotriva antigenelor de suprafață printr-o colorare neuropil .o întrebare frecventă este dacă se recomandă un ser, un CSF sau o investigație ser-CSF-pereche., Motivele pentru restricționarea potențială a materialelor de testare sunt suferința pentru pacienți printr-o puncție lombară și costurile mai mici dacă se studiază doar unul în loc de două materiale. În ultimii ani, autoritățile internaționale din diferite instituții au recomandat în mod uniform testarea simultană a LCR și a serului în cazurile de encefalită autoimună suspectată, vezi de exemplu . Motivul cheie este că, în unele cazuri, anticorpii sunt detectabili numai într-unul din cele două materiale., De exemplu, anticorpii NMDAR nu se găsesc întotdeauna în ser ; în schimb, anticorpii LGI1 sau MOG nu se găsesc întotdeauna în LCR . Excepțiile de la recomandarea generală pentru testarea perechilor serice CSF pot fi fetele cu encefalopatie care sugerează encefalită anti-NMDAR sau encefalită autoimună post-herpes. Ambele pot fi adesea diagnosticate în cele din urmă prin testarea anticorpilor NMDAR în LCR numai pentru ca LCR să fie suficient. Cu toate acestea, prezentarea clinică este adesea ambiguă sau un pacient poate avea alți anticorpi în plus față de anticorpii NMDAR., Un exemplu sunt anticorpii împotriva MOG în cazul suprapunerilor encefalitei anti-NMDAR cu tulburări demielinizante . Unii pacienți cu encefalită definită de anticorpi împotriva receptorului γ-aminobutiric-a (GABAAR) pot arăta ca pacienții cu encefalită anti-NMDAR. Acestea ar fi detectate în cel mai bun caz cu o întârziere dacă inițial s-ar face doar un test de anticorpi NMDAR. În această situație, anticorpul corect ar fi identificat numai prin utilizarea unui biochip împreună cu un test pe bază de țesut., Motivul este că GABAAR transfectate HEK celulele nu sunt încă disponibile în mod regulat, ca parte a biochips dar poate fi ușor suspectat pe țesut pe bază de test și a confirmat într-un laborator de cercetare.frecvența rezultatelor pozitive în timpul diagnosticării de rutină în laboratorul de anticorpi din Centrul epilepsiei Bethel folosind un panou larg pentru anticorpi neurali din 2011 până în 2015 este prezentată în Fig. 1. Figura 2 prezintă distribuția în funcție de vârstă a celor mai frecvenți patru anticorpi., O imagine de ansamblu (împotriva NMDAR, LGI1, CASPR2, la AMPAR1/2, GABABR, la GlyR, GAD65, Hu, Yo, Ri, CV2, amphiphysin, Ma2, și Sox1) peste anticorpi, și sindroame asociate pot fi găsite în Tabelul 3.

  

  Frecvența de rezultate pozitive de la teste de 1426 pacienții < 18 ani în perioada 2011-2015 în anticorpi laborator de Epilepsie Centru de Betel. Pentru fiecare pacient, au fost incluse doar cele mai vechi probe., Cifre Absolute și procente sunt indicate în etichetele

  

  Varsta si sex distribuția de anticorpi pozitivi. Masculi: albastru; femele: roșu. Pacienții cu anticorpi GAD65 sunt predominant femei, în timp ce în celelalte grupuri, relația este egală, chiar și cu anticorpii NMDAR (56% femei). Doar o fată (4% din toți pacienții cu anticorpi NMDAR) a avut boală paraneoplazică cu un teratom ovarian., Cifrele dintr-un studiu pediatric chinez recent au fost: 61% femele (N = 54), un caz cu teratom ovarian (1, 1%) . O serie pediatrică din SUA (N = 32) a avut rezultate diferite: autorii au găsit 81% pacienți de sex feminin și 25% cazuri paraneoplazice ., One reason seems to be that African-American patients particularly frequently have paraneoplastic anti-NMDAR encephalitis

  An additional note is required for MOG antibodies., Două aspecte trebuie luate în considerare aici: acești anticorpi nu sunt detectați în mod fiabil de celulele fixe și necesită teste cu celule vii pentru rezultate optime ; prin urmare, orice tehnică biochip care cuprinde celule MOG ar fi suboptimală pentru detectarea lor. În al doilea rând, anticorpii MOG au fost în mod tradițional legați de boala demielinizantă; există, totuși, prezentări encefalitice cu convulsii și leziuni ale ganglionilor neocorticali sau bazali, dar nu există demielinizare a materiei albe cu anticorpi MOG cu titru ridicat la adulți . Este posibil ca astfel de cazuri să fi fost subrecunoscute în populația pediatrică până în prezent., Se poate sugera tentativ testarea serului de anticorpi MOG printr-un test cu celule vii în cazurile cu una sau mai multe convulsii plus leziuni ale ganglionilor neocorticali sau bazali și rezultate negative cu autoanticorpi neurali pe panoul biochip obișnuit.

  tratamentul copiilor și adolescenților cu encefalită autoimună

  există majoritatea datelor privind tratamentul pacienților cu encefalită NMDAR. La nivel internațional, nu există nicio diferență în abordarea terapeutică a copiilor/adolescenților și adulților . Schema obișnuită este cea a unei abordări de imunoterapie de primă linie și a celei de-a doua linii, așa cum este detaliat în tabelul 4., Acest concept a fost derivat din analiza retrospectivă a 105 pacienți cu această boală . În plus față de imunoterapie, tratamente simptomatice împotriva convulsii, agitație, autonom problemele și așa mai departe, în mod regulat,; > 40% din pacienți necesită terapie intensivă . Tumorile subiacente (mai ales teratomatele ovariene) trebuie eliminate în plus față de imunoterapie. Rezultatul encefalitei anti-NMDAR este impresionant de bun: 81% trăiesc independent la 2 ani după diagnosticare ., Rezultate foarte similare au apărut dintr-o cohortă pediatrică: se spune că 84% dintre pacienți au avut „recuperare completă” într-o serie Chineză . O observație importantă este că tratamentul mai devreme și escaladarea mai devreme la tratamente de linia a doua sunt asociate cu rezultate mai bune la copii . Autoritățile recomandă escaladarea la terapia de linia a doua după 10-14 zile fără o îmbunătățire semnificativă la terapia de primă linie, în special dacă pacienții se află în unitatea de terapie intensivă . Recidivele nu sunt neobișnuite. Rata de recidivă la copiii urmăriți timp de 1-5 ani a fost de 13,5%., Recidivele sunt de obicei mai ușoare decât episodul inițial al bolii și răspund chiar mai repede la tratamentul imunologic .

  Recent animal date sugerează că NMDAR anticorpi în mamele gravide poate traversa placenta și pot provoca tulburări neuropsihiatrice în urmașii lor .din encefalita anti-NMDAR, abordarea de primă linie/a doua linie a fost extinsă la encefalite cu alți anticorpi ., De obicei, escaladarea nu trebuie făcută la fel de rapid ca în cazul anticorpilor NMDAR. S-a recomandat observarea efectului timp de 1 până la 2 luni înainte de a trece la o intervenție de a doua linie . Pacienții cu anticorpi LGI1 sau CASPR2 răspund de obicei bine la imunoterapie .

  În schimb, a anticorpilor față de antigenele intracelulare – cel mai frecvent împotriva glutamic acid decarboxilaza 65 kDa (GAD65), rareori împotriva unui onconeural antigen -, prevestesc un rezultat mai puțin favorabil. De obicei, acești pacienți au un curs cronic., Cel mai frecvent scenariu este dezvoltarea epilepsiei focale farmacorezistente. Din fericire, în multe cazuri, pacienții nu se deteriorează cronic . Nu există aproape niciun raport privind terapiile imunologice de succes la pacienții cu anticorpi GAD65 .o întrebare deschisă este cât timp trebuie să așteptați efectul terapiei complete de primă linie și a doua linie. O serie retrospectivă mare a arătat un număr tot mai mare de pacienți amelioratori de peste 2 ani. Acesta a fost sfârșitul perioadei observaționale . Prin urmare, sunt posibile îmbunătățiri ulterioare., Recent, agenți precum tocilizumab sau bortezomib au fost susținuți ca terapii de linia a treia, în special pentru encefalita severă anti-NMDAR. Sprijinul pentru acest lucru vine din studii de caz . Rămâne deschisă discuției cât de mare a fost influența acestor agenți noi în polifarmația imunologică.pentru encefalita Bickerstaff, o revizuire recentă a găsit în datele publicate un răspuns bun la aplicarea predominantă a imunoglobulinelor intravenoase (IVIG), urmată de steroizi și schimb de plasmă, dacă este necesar ., With MOG-antibodies, therapy is based on better studied conditions like neuromyelitis optica spectrum disease with aquaporin-4 antibodies. One uses corticosteroids, IVIG, immunosuppressants (like mycophenolate mofetil, azathioprine or methotrexate) and rituximab. All these interventions seem associated with a reduction in relapse rate .