Autoimmuuni enkefaliitti lapsilla ja nuorilla

löytö immunoglobuliini G (IgG) vasta-aineita vastaan proteiinit hermosolujen pinnat on koettu merkittävänä etukäteen ja jopa läpimurto neurologian. Ensimmäiset spesifiset vasta-aineet, joilla on tähän asti merkitystä ja pätevyyttä, ovat N-metyyli-D-aspartaattireseptorin (NMDAR) vasta-aineet . Näitä seurasivat leusiinipitoisen gliooman inaktivoitua proteiinia 1 (LGI1) , kontaktiiniin liittyvää proteiinia-2 (CASPR2) ja muita., Nämä uudet ”pinta-vasta-aineet” ovat diagnosoitu itänyt laimennettu seerumin tai laimentamattomana (tai lievästi laimennettu) selkäydinneste (CSF), jossa ihmisen alkion munuaisten (HEK-solut) transfektoiduissa antigeenejä kiinnostaa . Sitovia vasta-aineita on visualisoitu toissijainen anti-human IgG-vasta-kytketty väriaine, joka voidaan visualisoida mikroskoopilla.,

yhdistelmä neljä ominaisuuksia tekee nämä autovasta niin arvokas:

• heidän oireyhtymä spesifisyys,

• niiden patogeeniset selittävä voima,

• usein hyvä käsiteltävyyteen liittyvät autoimmuunisairauksien keskushermostoon (CNS) oireyhtymät

• – merkinnän taustalla olevan kasvaimen todennäköisyys (paraneoplastic oireyhtymät).

aluksi näitä vasta-aineita todettiin aikuisilla. Nopeasti kävi selväksi, että niitä esiintyy myös lapsuudessa ja ne ovat siellä tärkeitä ., Kaikissa ikäryhmissä on viime vuosina osoitettu, että vasta-aineiden toteamismenetelmillä on hyvä herkkyys. Diagnostiset ongelmat liittyvät pääasiassa vasta-ainediagnostiikan spesifisyyteen. Esimerkiksi immunoglobuliiniluokkien IgA ja IgM vasta-aineiden spesifisyys neurologisissa oireyhtymissä on kyseenalaista. Tällä hetkellä yhdenkään diagnoosin ei pitäisi perustua IgA-tai IgM-vasta-aineiden havaitsemiseen . Toinen ongelma ovat merkityksellisten diagnoosien vähimmäisvasta-ainetitterit., Sillä CASPR2 IgG-vasta-aineita, vasta-aineita vähintään seerumin titteri taso 1:128 (tai vasta-aineita milloin tahansa titteri CSF) ovat erityisiä diagnoosin autoimmuuni enkefaliitti . Positiivisten vasta-ainelöydösten validoinnilla ja tulkinnalla kliinisen esitystavan perusteella on suuri merkitys väärien positiivisten löydösten välttämiseksi.

luettelo mahdollisesti merkityksellisiä vasta-aineita, jotka nykyään tunnetaan ehkä ole vielä täydellinen, koska kenttä on vielä nuori ja on vielä raportoi uusien yhdistysten päässä neuropediatric ikäryhmä ., Äskettäin julkaistut kliiniset diagnostiset kriteerit autoimmuunisairaus encephalitides on suuri auttaa tunnistamaan ehdokkaita vasta-aineen testaus ja tarkistaminen merkitystä vasta-aine löytää. Kriteerit olisi, kuten kirjoittajat kannanotossa sanotaan kohdassa ”Yleistä soveltamisala ja tavoitteet” sano, voidaan käyttää varoen potilailla < 5-vuotiaille lapsille, koska kliiniset esitys voi olla erilainen tässä ikäryhmässä .,

lisäksi autoimmuuni enkefaliitti, joka vaikuttaa ensisijaisesti harmaan aineen KESKUSHERMOSTON demyelinoivat sairaudet voivat myös olla selvitetty avulla autovasta-aineiden. Lasten ja nuorten esittelee akuutti disseminoitunut enkefalomyeliitti (ADEM), myeliitti tai näköhermon tulehdus usein harbor-vasta-aineita myeliinin oligodendrocytic glykoproteiinin (TWITTER). Herkin ja spesifisin menetelmä näiden vasta-aineiden havaitsemiseksi on elävien MOG-transfektoituneiden HEK-solujen käyttö. Tällainen elävän solun määritys on parempi kuin kaupallisen kiinteän solun määritys ., MOG-vasta-aineet ennustavat hyvää vastetta immunoterapialle .

nykyiset tapaussarjat osoittavat syndroomisten esitysten ja taulukon 1 yläosassa annettujen vasta-aineiden korrelaatiot. Lasten ikähaarukan autoimmuuni enkefaliittien tarkastelu, KS .

seuraava, nykyinen tietämys ja viimeaikaiset haasteet diagnoosi ja yksilöity hoito lapsipotilailla, jossa (epäilty) autoimmuuni enkefaliitti käsitellään:

• mitkä potilaat tulisi arvioida mahdollisesta autoimmuuni enkefaliitti?

• miten näille potilaille tehdään asianmukainen työ? Kuinka usein mitkä vasta-aineet ovat lapsipotilailla?,

• miten hoidetaan autoimmuunitulehdusdiagnoosia sairastavia potilaita?

Potilaat epäilyttäviä autoimmuuni enkefaliitti

keskeinen piirre autoimmuunisairaus encephalitides ovat subakuutti kehitys muuten epätavallisia yhdistelmiä neurologisia, kognitiivisia ja psyykkisiä oireita. Tärkeimmät parakliiniset piirteet ovat enkefaliittinen magneettikuvaus (MRI) leesiot tai tulehduksellinen CSF. ”Graus-kriteerit ”käyttävät näitä ominaisuuksia johdantoluokassaan” mahdollinen autoimmuuni enkefaliitti ” (Taulukko 2)., Tämä hyödyllinen määritelmä kehitetty aikuisten neurologian voidaan yleensä levitettiin nuorille, mutta ei ole aina täysin riittävä lapsilla < 5-vuotiaille, koska niiden esitystapa voi vaihdella: Jotkut nuoret tapauksissa esittää ilman koko kirjon oireita (niin, että osa edellä mainittu ”harvinainen oire yhdistelmä” ei ole selvää); muissa tapauksissa hallitseva ominaisuuksia ei havaittu aikuisille (esim. massiivinen verenpainetauti lapsilla, joilla on Morvan oireyhtymä ja CASPR2 vasta-aineita )., Siksi on edelleen haaste kliiniselle kokemukselle, jonka perusteella voidaan arvioida tarkemmin epäiltyä autoimmuunitulehdusta.

Työ-ja lapsia ja nuoria, joilla epäillään autoimmuuni enkefaliitti

MK ja CSF diagnostiikka ovat välttämättömiä lapsille ja nuorille, joilla epäillään autoimmuuni enkefaliitti. Toisaalta ne auttavat tunnistamaan erotusdiagnooseja (esim., tarttuva encephalitides), toisaalta, ne voivat vahvistaa epäily (esim. osoittamalla, tyypillinen kahdenvälisiä mediotemporal T2/HOHTO-signaalin kasvu limbinen enkefaliitti tai tunnistaa autovasta-CSF, joka on ratkaiseva NMDAR vasta-aineita). Keskeinen diagnostinen vaihe on neuraalisten vasta-aineiden testi. Useimmissa laboratorioissa tämä tehdään nykyään paneelidiagnostiikan avulla. ”Biochips”, joka sisältää useita kenttiä, joissa on eri tavoin transfektoituneita HEK-soluja, mahdollistavat laajan pinta-vasta-aineiden uudelleenaktivoitumisen testaamisen yhdellä kertaa ., Lisäksi käytetään immunoblotteja, jotka sisältävät onconeural antigeenejä. Syynä on, että lapsipotilailla voi joskus satama onconeural vasta-aineita, esim. Hu-vasta-aineiden läsnäollessa neuroblastooma . Ihannetapauksessa kudospohjaista määritystä (yleensä jyrsijän aivojen osa) käytetään rinnakkain tunnistamaan vähemmän yleisiä tai mahdollisesti uusia vasta-aineita pinta-antigeenejä vastaan neuropiilivärjäyksellä .

usein kysymys on, jos seerumin, CSF tai seerumin-CSF-pari tutkimuksessa on suositeltavaa., Syyt mahdollisesti rajoittaa testi materiaalit ovat kärsimystä potilaille, joita lumbaalipunktio ja alentaa kustannuksia, jos vain yksi kahden sijasta materiaaleja on tutkittu. Viime vuosina kansainvälisten viranomaisten eri toimielimet ovat tasaisesti suositella samanaikainen testaus-CSF ja seerumin tapauksissa, joissa epäillään autoimmuuni enkefaliitti, ks. esim . Keskeinen syy on se, että joissakin tapauksissa vasta-aineet ovat havaittavissa vain toisessa kahdesta aineesta., Esimerkiksi, NMDAR vasta-aineet eivät aina löydy seerumin ; sen sijaan, LGI1-tai TWITTER-vasta-aineita ei aina löydy CSF . Poikkeukset yleisestä recmmendation testata CSF-seerumin paria voi olla tyttöjen kanssa enkefalopatia ehdottaa, anti-NMDAR encephalitis-tai post-herpes autoimmuuni enkefaliitti. Molemmat voidaan usein lopulta diagnosoida testaamalla NMDAR-vasta-aineita CSF: ssä vain niin, että CSF voi olla riittävä. Kliininen esitys on kuitenkin usein epäselvä, tai potilaalla voi olla nmdar-vasta-aineiden lisäksi muitakin vasta-aineita., Esimerkiksi vasta-aineita MOG tapauksessa päällekkäisyyksiä anti-NMDAR enkefaliitti demyelinating häiriöt . Jotkut potilaat, joilla on γ-aminovoihappo-a-reseptorin (GABAAR) vasta-aineilla määritelty enkefaliitti, saattavat näyttää nmdar-enkefaliittia sairastavilta potilailta. Ne havaittaisiin parhaimmillaan viiveellä, jos aluksi tehtäisiin vain NMDAR-vasta-ainetesti. Tässä tilanteessa, oikea-vasta-aine olisi vain tunnistaa käyttämällä biochip yhdessä kudos-pohjainen määritys., Syynä on, että GABAAR transfektoiduissa HEK-solut eivät vielä ole säännöllisesti saatavilla osana bio-mikropiirit, mutta voidaan helposti epäillä kudos-pohjainen määritys ja vahvisti tutkimuksen laboratorio.

taajuus myönteisiä tuloksia aikana rutiini diagnostiikka vasta-laboratorio Epilepsia Center Bethel käyttämällä laaja paneeli hermo vasta-aineita vuodesta 2011 vuoteen 2015 on esitetty Kuviossa. 1. Kuva 2 kuvaa neljän yleisimmän vasta-aineen ikäjakaumaa., Yleiskuva (vastaan NMDAR, LGI1, CASPR2, että AMPAR1/2, GABABR, että GlyR, GAD65, Hu, Hei, Ri, CV2, amphiphysin, Ma2, ja Sox1) yli-vasta-aineita, ja siihen liittyvät oireyhtymät löytyy Taulukko 3.

An additional note is required for MOG antibodies., Tässä yhteydessä on otettava huomioon kaksi näkökohtaa: näitä vasta-aineita ei havaita luotettavasti kiinteissä soluissa, ja ne edellyttävät elävien solujen määrityksiä optimaalisten tulosten saavuttamiseksi. Toiseksi, FACEBOOK-vasta-aineet ovat olleet perinteisesti liittyy demyelinoiva sairaus; on kuitenkin encephalitic esityksiä kohtauksia ja neocortical tai basal ganglia vaurioita, mutta kukaan valkoinen ei ole väliä, demyelinaatio, joilla on korkea-titteri MEETIN vasta aikuisilla . On mahdollista, että tällaiset tapaukset ovat toistaiseksi olleet lapsipotilailla aliarvostettuja., Voidaan alustavasti ehdottaa FACEBOOK-vasta-aine seerumi testauksen kautta live cell assay tapauksissa, joissa on yksi tai useampia kohtauksia plus neocortical tai basal ganglia vaurioita ja kielteisiä tuloksia hermo autovasta tavallista biochip-paneeli.

lasten ja nuorten autoimmuunitulehduksesta

suurin osa NMDAR-enkefaliittia sairastavien potilaiden hoidosta on tietoa. Kansainvälisesti terapeuttisessa lähestymistavassa lapsiin/nuoriin ja aikuisiin ei ole eroa . Tavanomainen järjestelmä on ensimmäisen linjan ja toisen linjan immunoterapialähestymistapa, joka on esitetty taulukossa 4., Käsite on peräisin retrospektiivisestä analyysistä, jossa analysoitiin 105 kyseistä tautia sairastavaa potilasta . Lisäksi immunoterapia oireenmukaisia hoitoja vastaan, kouristukset, levottomuus, autonomisen hermoston ongelmat ja niin edelleen saavat säännöllisesti; > 40% potilaista vaativat tehohoitoa . Taustalla kasvaimia (enimmäkseen munasarjojen teratomata) on poistettava lisäksi immunoterapia. Tulos anti-NMDAR encephalitis on erittäin hyvä: 81% elää itsenäisesti 2 vuotta diagnoosin jälkeen ., Hyvin samankaltaiset tulokset tulivat lapsipotilaiden kohortista: 84 prosentilla potilaista sanottiin olleen ”täydellinen toipuminen” kiinalaisessa sarjassa . Tärkeä havainto on se, että aikaisempi hoito ja aikaisempi eskaloituminen kakkoslinjahoitoihin liittyvät lasten parempaan lopputulokseen . Viranomaiset suosittelevat kärjistyminen toisen linjan hoidon jälkeen 10-14 päivää ilman merkittävää parannusta, kun ensilinjan hoito, erityisesti, jos potilaat ovat tehohoidossa . Pahenemisvaiheet eivät ole harvinaisia. 1-5 vuotta seuranneiden lasten uusiutumisaste oli 13,5% ., Pahenemisvaiheet ovat yleensä lievempiä kuin alkutautiepisodi ja vastaavat immunologiseen hoitoon vielä nopeammin .

Viime eläinten tiedot viittaavat siihen, että NMDAR vasta raskaana äidit voivat läpäistä istukan ja voi aiheuttaa neuropsykiatriset häiriöt, niiden jälkeläisiä .

anti-NMDAR encephalitis, ensimmäinen-line/second-line-lähestymistapa on laajennettu encephalitides muiden vasta-aineita ., Eskalaatiota ei yleensä tarvitse tehdä yhtä nopeasti kuin NMDAR-vasta-aineiden kanssa. On suositeltavaa tarkkailla vaikutusta 1-2 kuukautta ennen siirtymistä toisen linjan interventioon . Potilaat, joilla on LGI1-tai CASPR2-vasta-aineita, reagoivat yleensä hyvin immunoterapiaan .

sen sijaan, vasta-aineita vastaan solunsisäisiä antigeenejä – useimmin vastaan glutamiinihappo dekarboksylaasin 65 kDa (GAD65), harvoin vastaan onconeural antigeeni -, merkitä vähemmän suotuisa tulos. Yleensä nämä potilaat ottavat kroonisen kurssin., Yleisin skenaario on farmakoterapeuttisen fokaalisen epilepsian kehittyminen. Onneksi monissa tapauksissa potilaat eivät heikkene kroonisesti . GAD65-vasta-aineita sairastavilla potilailla ei ole juuri raportoitu onnistuneista immunologisista hoidoista .

avoin kysymys on, kuinka kauan pitäisi odottaa vaikutusta koko ensilinjan ja toisen linjan hoitoa. Suuri retrospektiivinen sarja osoitti parantuvien potilaiden määrän kasvavan 2 vuoden aikana. Tämä oli havaintojakson loppu . Myöhemmät parannukset ovat siis mahdollisia., Äskettäin aineet kuten tosilitsumabille tai bortetsomibi on kannattanut, koska kolmannen linjan hoitojen, erityisesti vakavia anti-NMDAR encephalitis. Tukea tähän saadaan tapaustutkimuksista . Se on edelleen avoin keskustelu, kuinka suuri vaikutus niille, romaani aineiden immunologinen monilääkitys oli.

Varten Bickerstaff enkefaliitti, tuoreessa katsauksessa todettiin vuonna julkaistut tiedot hyvä vastaus vallitseva soveltaminen laskimonsisäinen immunoglobuliini (IVIG), jonka jälkeen steroideja ja plasman vaihto tarvittaessa ., With MOG-antibodies, therapy is based on better studied conditions like neuromyelitis optica spectrum disease with aquaporin-4 antibodies. One uses corticosteroids, IVIG, immunosuppressants (like mycophenolate mofetil, azathioprine or methotrexate) and rituximab. All these interventions seem associated with a reduction in relapse rate .