auto-immune encefalitis bij kinderen en adolescenten

De ontdekking van immunoglobuline G (IgG) – antilichamen tegen eiwitten op zenuwceloppervlakken wordt gezien als een belangrijke vooruitgang en zelfs als een doorbraak in de neurologie. De eerste specifieke antilichamen die relevantie en geldigheid hebben tot op heden zijn die tegen de N-methyl-D-aspartaatreceptor (NMDAR) . Deze werden gevolgd door die tegen leucine-rijk glioma inactivated protein 1 (LGI1) , contactine-associated protein-2 (CASPR2) en anderen., Deze nieuwe “oppervlakte antilichamen” worden gediagnosticeerd door incuberen verdund serum of onverdund (of licht verdund) cerebrospinale vloeistof (CSF) met menselijke embryonale nier (HEK) cellen getransfecteerd met de antigenen van belang . De band van antilichamen wordt gevisualiseerd door een secundair anti-menselijk IgG antilichaam dat aan een kleurstof wordt gekoppeld dat onder de microscoop kan worden gevisualiseerd.,

De combinatie van vier eigenschappen maakt deze autoantilichamen zo waardevol:

• hun syndroomspecificiteit,

• hun pathogenetische verklarend vermogen,

• de vaak goede behandelbaarheid van de geassocieerde auto-immuunsyndromen van het centraal zenuwstelsel (CZS)

• de indicatie van de onderliggende tumorkans (paraneoplastische syndromen).

aanvankelijk werden deze antilichamen gevonden bij volwassenen. Het werd al snel duidelijk dat ze ook in de kindertijd voorkomen en daar belangrijk zijn ., Voor alle leeftijdsgroepen, is het getoond in de afgelopen jaren dat de methodes van de antilichaamopsporing een goede gevoeligheid hebben. Diagnostische problemen zijn voornamelijk gerelateerd aan specificiteit van antilichaamdiagnostiek. Bijvoorbeeld, is de specificiteit van antilichamen van immunoglobulin klassen IgA en IgM voor neurologische syndromen twijfelachtig. Momenteel moeten geen diagnoses worden gebaseerd op de detectie van IgA-of IgM-antilichamen . Een andere kwestie zijn minimum antilichaamtiters voor betekenisvolle diagnoses., Voor Caspr2 IgG-antilichamen zijn alleen antilichamen met een minimale serumtiter van 1:128 (of antilichamen met een titer in de liquor) specifiek voor de diagnose van auto-immune encefalitis . De validatie en interpretatie van positieve antilichaambevindingen op basis van klinische presentatie is van groot belang om vals-positieve bevindingen te vermijden.

de lijst van potentieel relevante antilichamen die vandaag bekend is, is mogelijk nog niet volledig, aangezien het veld nog jong is en er nog steeds meldingen zijn van nieuwe associaties uit de neuropediatric leeftijdscategorie ., Onlangs gepubliceerde klinische kenmerkende criteria voor auto-immune encefalitides zijn van grote hulp in het identificeren van kandidaten voor antilichaam het testen en in het controleren van de relevantie van een antilichaam het vinden. De criteria moeten, zoals de auteurs van het Position paper zeggen in de rubriek “algemene reikwijdte en doelstellingen”, met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten < 5 jaar oud, omdat de klinische presentatie in deze leeftijdsgroep anders kan zijn .,

naast auto-immune encefalitis, die voornamelijk de grijze stof van het CZS aantast, kunnen demyeliniserende aandoeningen ook worden opgehelderd met behulp van autoantilichamen. Kinderen en adolescenten met acute gedissemineerde encefalomyelitis (ADEM), myelitis of optische neuritis hebben vaak antilichamen tegen het myeline oligodendrocytische glycoproteïne (MOG). De meest gevoelige en specifieke methode om deze antilichamen te ontdekken is het gebruik van levende MOG-getransfecteerde HEK cellen. Een dergelijke levende celanalyse is superieur aan een commerciële vaste celanalyse ., MOG antilichamen voorspellen een goede reactie op immunotherapie .

de bestaande casusreeks toont de correlaties tussen Syndrome presentaties en antilichamen in het bovenste gedeelte van Tabel 1. Voor een overzicht van auto-immune encefalitiden in de pediatrische leeftijd, zie .

In het volgende, de huidige kennis en recente uitdagingen in de diagnostische en therapeutische beheer van pediatrische patiënten met (verdenking van) auto-encefalitis worden behandeld:

• Welke patiënt moet worden geëvalueerd over een mogelijke auto-encefalitis?

• hoe moeten dergelijke patiënten worden onderzocht? Hoe vaak zijn welke antilichamen in de pediatrische populatie?,

• hoe patiënten te behandelen met de diagnose auto-immune encefalitis?

patiënten verdacht van auto-immune encefalitis

een belangrijk kenmerk van auto-immune encefalitiden is de subacute evolutie van anders ongewone combinaties van neurologische, cognitieve en psychiatrische symptomen. De belangrijkste paraklinische kenmerken zijn encefalitische magnetic resonance imaging (MRI) laesies of een inflammatoire CSF. De ” Graus-criteria “maken gebruik van deze kenmerken in hun inleidende categorie van” mogelijke auto-immuunencefalitis ” (Tabel 2)., Dit is handig definitie ontwikkeld binnen volwassene neurologie kan meestal worden toegepast voor adolescenten, maar is niet altijd volledig toereikend bij kinderen < 5 jaar, omdat hun presentatie kunnen verschillen: Sommige jonge gevallen aanwezig is, zonder het volledige spectrum van symptomen (dus dat het aspect van de hierboven genoemde “ongewoon symptoom combinatie” is niet duidelijk); in andere gevallen, de dominante kenmerken zijn niet waargenomen volwassenen (bijvoorbeeld de massale arteriële hypertensie bij jonge kinderen met Morvan syndroom en CASPR2 antilichamen )., Het blijft daarom een uitdaging voor de klinische ervaring die verder moet worden beoordeeld op vermoedelijke auto-immuunencefalitis.

onderzoek bij kinderen en adolescenten met vermoede auto-immuunencefalitis

MRI-en CSF-diagnostiek zijn onmisbaar bij kinderen en adolescenten met vermoedelijk auto-immune encefalitis. Aan de ene kant helpen ze bij het identificeren van differentiële diagnoses (bijv.,, infectieuze encefalitides), anderzijds, kunnen zij de verdenking versterken (b.v., door het aantonen van de typische bilaterale mediotemporale T2/FLAIR signaalverhoging van limbische encefalitis of het identificeren van autoantilichamen in CSF, die cruciaal is voor NMDAR antilichamen). De centrale diagnostische stap is de test voor neurale antilichamen. In de meeste laboratoria wordt dit vandaag gedaan door middel van een paneeldiagnose. “Biochips” die verscheidene gebieden met verschillend getransfecteerde HEK cellen bevatten staan het testen voor een brede waaier van oppervlakteantilichaam reactiviteiten in één run toe ., Bovendien worden immunobloten met onconeurale antigenen toegepast. De reden is dat pediatrische patiënten af en toe onconeurale antilichamen kunnen herbergen, b .v. hu-antilichamen in aanwezigheid van een neuroblastoom. Idealiter wordt een weefselgebaseerde test (gewoonlijk, een sectie van knaagdierhersenen) parallel toegepast om minder gemeenschappelijke of potentieel nieuwe antilichamen tegen oppervlakteantigenen door een neuropilkleuring te identificeren .

een veel voorkomende vraag is of een serum -, CSF-of serum-CSF-paaronderzoek wordt aanbevolen., Redenen voor het mogelijk beperken van de testmaterialen zijn de nood voor de patiënten door een lumbale punctie en de lagere kosten als slechts één in plaats van twee materialen wordt onderzocht. In de afgelopen jaren hebben internationale autoriteiten van verschillende instellingen uniform aanbevolen het gelijktijdig testen van CSF en serum in gevallen van vermoede auto-immune encefalitis, Zie bijv. . De belangrijkste reden is dat in sommige gevallen de antilichamen slechts in één van de twee materialen kunnen worden opgespoord., NMDAR-antilichamen worden bijvoorbeeld niet altijd gevonden in serum ; lgi1-of MOG-antilichamen daarentegen worden niet altijd gevonden in de CSF . Uitzonderingen op de algemene aanbeveling voor het testen van CSF-serumparen kunnen meisjes zijn met encefalopathie die anti-NMDAR-encefalitis suggereert of post-herpes auto-immuunencefalitis. Beide kunnen vaak uiteindelijk worden gediagnosticeerd door het testen op NMDAR antilichamen in CSF alleen zodat CSF voldoende kan zijn. Nochtans, is de klinische presentatie vaak dubbelzinnig, of kan een patiënt andere antilichamen naast NMDAR antilichamen hebben., Een voorbeeld zijn antilichamen tegen MOG in het geval van overlappingen van anti-NMDAR encefalitis met demyeliniserende aandoeningen . Sommige patiënten met een encefalitis gedefinieerd door antilichamen tegen de γ-aminoboterzuur-een receptor (GABAAR) kunnen eruit zien als patiënten met anti-NMDAR encefalitis. Ze zouden in het beste geval met een vertraging worden gedetecteerd als aanvankelijk alleen een NMDAR-antilichaamtest werd uitgevoerd. In deze situatie, zou het correcte antilichaam slechts door een biochip samen met een weefselgebaseerde analyse worden geà dentificeerd., De reden is dat GABAAR transfected HEK-cellen nog niet regelmatig beschikbaar zijn als onderdeel van de biochips, maar gemakkelijk kunnen worden vermoed op de weefselgebaseerde assay en bevestigd in een onderzoekslaboratorium.

De frequentie van positieve resultaten tijdens routinematige diagnostiek in het antilichaamlaboratorium in het epilepsiecentrum Bethel met behulp van een breed panel voor neurale antilichamen van 2011 tot 2015 is weergegeven in Fig. 1. Figuur 2 toont de leeftijdsverdeling van de vier meest voorkomende antilichamen., Een overzicht (tegen de NMDAR, LGI1, CASPR2, de AMPAR1/2, de GABABR, de GlyR, GAD65, Hu, Yo, Ri, CV2, amphifysine, Ma2 en Sox1) over antilichamen en geassocieerde syndromen is te vinden in Tabel 3.

An additional note is required for MOG antibodies., Twee aspecten moeten hier worden overwogen: deze antilichamen worden niet betrouwbaar ontdekt door vaste cellen en vereisen levende celanalyses voor optimale resultaten ; daarom, zou om het even welke biochiptechniek die MOG cellen omvatten suboptimaal voor hun opsporing zijn. Ten tweede zijn MOG-antilichamen traditioneel in verband gebracht met demyeliniserende aandoeningen; er zijn echter encefalitische verschijnselen met aanvallen en neocorticale of basale ganglia-laesies, maar geen demyelinisatie van witte stof met MOG-antilichamen met een hoge titer bij volwassenen . Het is denkbaar dat dergelijke gevallen tot nu toe onderkend zijn in de pediatrische populatie., Men kan voorlopig voorstellen MOG antilichaam serum testen door middel van een levende cel assay in gevallen met een of meer aanvallen plus neocorticale of basale ganglia laesies en negatieve resultaten met neurale auto-antilichamen op de gebruikelijke biochip panel.

behandeling van kinderen en adolescenten met auto-immune encefalitis

De meeste gegevens zijn beschikbaar over de behandeling van patiënten met NMDAR-encefalitis. Internationaal is er geen verschil in de therapeutische benadering van kinderen/adolescenten en volwassenen . Het gebruikelijke schema is dat van een eerste-lijn en een tweede-lijn immunotherapie benadering zoals beschreven in Tabel 4., Dit concept is afgeleid van de retrospectieve analyse van 105 patiënten met die ziekte . Naast immunotherapie worden regelmatig symptomatische behandelingen tegen epileptische aanvallen, agitatie, autonome problemen enzovoort gegeven; > 40% van de patiënten heeft intensieve zorg nodig . Onderliggende tumoren (meestal ovariale teratomata) moeten worden verwijderd in aanvulling op immunotherapie. Het resultaat van anti-NMDAR encefalitis is indrukwekkend goed: 81% leeft onafhankelijk 2 jaar na de diagnose ., Zeer vergelijkbare resultaten kwamen voort uit een pediatrische cohort: 84% van de patiënten werd gezegd te hebben gehad “volledig herstel” in een Chinese reeks . Een belangrijke observatie is dat eerdere behandeling en eerdere escalatie naar tweedelijnsbehandelingen worden geassocieerd met een beter resultaat bij kinderen . De autoriteiten adviseren escalatie naar tweedelijnstherapie na 10-14 dagen zonder significante verbetering op eerstelijnstherapie, vooral als de patiënten op de intensive care unit zijn . Terugvallen zijn niet ongewoon. Het terugvalpercentage bij kinderen die gedurende 1-5 jaar werden opgevolgd, was 13,5% ., Recidieven zijn meestal milder dan de eerste ziekte episode en reageren nog sneller op immunologische behandeling .

recente diergegevens suggereren dat NMDAR-antilichamen bij zwangere moeders de placenta kunnen passeren en neuropsychiatrische aandoeningen bij hun nakomelingen kunnen veroorzaken .

van anti-NMDAR-encefalitis is de eerstelijns/tweedelijnsbenadering uitgebreid tot de encefalitiden met andere antilichamen ., Escalatie hoeft meestal niet zo snel te worden gedaan als met NMDAR-antilichamen. Het is aanbevolen om het effect gedurende 1 tot 2 maanden te observeren alvorens over te gaan tot een tweedelijnsinterventie . Patiënten met antilichamen van LGI1 of CASPR2 reageren meestal goed op immunotherapie .

daarentegen voorspellen antilichamen tegen intracellulaire antigenen – meestal tegen glutaminezuur decarboxylase 65 kDa (GAD65), zelden tegen een onconeuraal antigeen-een minder gunstige uitkomst. Meestal volgen deze patiënten een chronische cursus., Het meest voorkomende scenario is de ontwikkeling van farmacoresistente focale epilepsie. Gelukkig verslechteren de patiënten in veel gevallen niet chronisch . Er zijn bijna geen meldingen van succesvolle immunologische therapieën bij patiënten met GAD65-antilichamen .

een open vraag is hoe lang men moet wachten op het effect van volledige eerstelijnsbehandeling en tweedelijnsbehandeling. Een grote retrospectieve serie toonde een toenemend aantal verbeterende patiënten gedurende 2 jaar. Dit was het einde van de observatieperiode . Latere verbeteringen zijn dus mogelijk., Onlangs zijn middelen zoals tocilizumab of bortezomib bepleit als derdelijntherapieën, vooral voor ernstige anti-NMDAR-encefalitis. Ondersteuning hiervoor komt uit casestudy ‘ s . Het blijft open voor discussie hoe groot de invloed van deze nieuwe agenten in de immunologische polyfarmacie was.

voor Bickerstaff-encefalitis bleek uit een recent onderzoek in de gepubliceerde gegevens een goede respons op de overheersende toepassing van intraveneuze immunoglobulinen (IVIG), gevolgd door steroïden en plasma-uitwisseling indien nodig ., With MOG-antibodies, therapy is based on better studied conditions like neuromyelitis optica spectrum disease with aquaporin-4 antibodies. One uses corticosteroids, IVIG, immunosuppressants (like mycophenolate mofetil, azathioprine or methotrexate) and rituximab. All these interventions seem associated with a reduction in relapse rate .